新药i期临床耐受性试验期

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1、新药I期临床耐受性试验四川大学华西医院国家药物临床试验机构梁茂植2009年10月新药临床试验的分期新药临床试验是一个设计严谨、试验步骤明确的过程；早期小样本量研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究；新药临床试验分为4个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验；各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。Ⅰ期临床试验设计与实施人体耐受性试验(tolerancetrial)人体药代动力学试验(pharmacokineticstrial)Ⅰ期临床试验方案程序1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）；2）单次给

2、药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）；3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。健康志愿者耐受性试验步骤和方法试验前1.获取药品监督管理局同意进行试验的批文；2.获得药品检验合格证；3.获得临床前或/和临床研究的各种资料，并详细阅读分析研究；4.在上述基础上制定耐受性试验方案；5.向所属单位伦理委员会提出申请，填写申请表，上报资料包括：申请表、药品监督管理局批文、药品检验合格证、试验方案、志愿者记录表

3、、知情情意书；试验前6.试验用仪器设备的详细名称、型号、目前状态、检验负责人；7.检查试验现场抢救措施、并呈良好状态；8.检查试验样品、包装、规格、批号、生产日期、保存条件及期限、并指定专人管理；9.绘制试验流程图；试验前10.筛选试验：1）询问过去史和现在史，近期是否参加过新药研究的志愿者与用药史；2）是否有烟酒嗜好和量；3）体检：身高、体重、主要体征、呼吸、心率、血压、体温；4）血尿常规；5）血生化；6）特殊检查；7）签署知情同意书。试验中1.严格按照试验方案，标准操作规程及流程图执行；2.再次检查核对药品、编号、随机号、剂量，研究者和药品

4、管理者保持密切联系；3.记录完整、准确、无误、不能随意涂改或抹去原始记录；4.给药前24小时，再次复查筛选试验时的所有检查；5.给药前，晚8时入住病房；6.给药当天8点，100ml温水服药，在病房观察；试验中7.服药后24小时、48小时、72小时、复查全部指标；8.服药当天只能吃标准早、中、晚餐，不另加其它食物和饮料；9.试验期间禁烟酒；10.所有结果，研究者要立即检查核对填表；11.所有临床研究工作，严格遵守GCP，根据方案进行，并接受申办者或药政当局的检查和监督。试验后1.试验总结交申办单位和研究单位各保存一份；2.总结报告由申办单位报送药

5、审中心；3.准备参加审评，并回答药审委员的提问；4.根据需要作必要的修改。人体耐受性试验研究目的首次观察人体对新药的耐受程度；不良反应的发生情况剂量与不良反应发生的关系实验室指标异常与剂量间的关系得到人体对新药耐受的剂量范围；为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量范围。内容提要一如何选择受试者二起始剂量如何确定三最大耐受剂量的估计四终止试验标准的可操作性五剂量递增的设计六耐受性和药动学试验的先后顺序七耐受性试验的结果分析耐受性试验中的关注要点如何选择受试者健康受试者（1）参照指导原则来建立入选和排除标准；男女各半；男科和妇科用药特殊处

6、理。国外多选择男性作为受试者：1、女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；2、女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现；3、如果试验疗程超过4周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。健康受试者（2）农民或民工也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则?其地域和人群代表性问题?健康受试者（3）适应症患者受试者当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；烧伤患者某些高血压、

7、心律失常、精神科的患者在正常人试验的基础上实施受试者例数（1）按照法规，试验的最低受试者例数要求20-30例；试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。受试者例数（2）原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量；从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6-8人。起始剂量如何确定有同样药物临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量；有

8、同类药物临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；同类药物临床治疗量的1/10。参考临床应用资料由动物试验结果估算改良Blachwell法(考