抗病毒药物的研究进展刘沛

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1、抗病毒药物的研究进展中国医科大学附属第一医院刘沛抗病毒药物的研发历史非特异性抗病毒药物5’-碘-2’-脱氧尿苷(碘苷,IDU)阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷阿昔洛韦、更昔洛韦特异性抗病毒药物抗HIV药物抗HBV药物抗逆转录酶病毒药物:齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦抗肝炎病毒药物:拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定抗疱疹类病毒药物:阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷抗巨细胞病毒药物：更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir抗流感及呼吸道病毒药物:利巴韦林、金刚

2、烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦抗人乳头瘤病毒：咪喹莫特、西多夫韦类别药物按抗病毒谱分类抗病毒治疗存在的问题抗病毒药物的作用有限至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪个病毒。抗病毒药物也存在着耐药抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原因。清除病毒是机体免疫作用的结果从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫状态。抗HBV治疗的现状临床焦点一现有的抗乙肝病毒的药物尚无特效的抗病毒药物-干扰素类核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定）“核苷类似物”通过竞争HBVDNA聚合酶的结合位点，使HBVDNA的合成无法进行优点：口服方便，副

3、作用少，虽长期用药，但分期付款，月供费用越低，依从性越好缺点：病毒被抑制而非清除，停药后易复发，故须长期用药病毒通过突变逃避抑制导致耐药，长期用更易耐药无效或难以坚持完成治疗有效干扰素类有效核苷类似物有效抗乙肝病毒治疗的现状二者均有效乙肝患者对不同核苷类似物的疗效应答存在个体差异有的患者对各种核苷类似物均有效有的患者对各种核苷类似物均无效对慢性HBV病人必须采取积极治疗的态度已形成的共识：对有适应症者，抗病毒治疗是首要原则，必须最大限度地长期抑制或消除HBVHBVDNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)ChenCJ.JHepato

4、l2005,42:16(A35)testoftrendp<0.011.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA(-)HCC病死率与基线HBV病毒载量高度相关ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)低水平HBVDNA1.6x10

5、3-<105cp/mLRR=1.5(0.2-11.8)HBVDNA(-)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=13.4(1.9-97.1)ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关拉米夫定长期治疗能降低疾病进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％(HazardRatio为0.45)LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472

6、-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.拉米夫定长期治疗能降低肝癌发生率3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者发生肝细胞肝癌，贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了51％(HazardRatio为0.49)。LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.最大限度地长

7、期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其它并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间《中国指南九》：慢性乙型肝炎的总体治疗目标对慢性HBV病人必须进行严格管理已形成的共识：ALT水平与抗HBV疗效密切相关。HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高HBeAg血清转换=HBeAg阴性,HBeAb阳性姚光弼等，肝脏2007第12卷核苷类似物治疗HBeAg阳性患者HBeAg血清转换(消失),%来自不同