抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理

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1、抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议2013定义临床分型临床表现相关危险因素发生机制诊断处理发生率ⅠⅡⅣⅢⅥⅤⅦⅧ目录在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）最为多见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一部分患者因此不得不中止抗结核治疗从而影响结核病的治疗效果临床医生应高度重视这个问题轻者表现为一过性转氨酶升高重者可致肝衰竭甚至危及生命概述抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药

2、过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。临床表现可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎生化学指标ALT>2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素>2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项>2倍ULN一、抗结核药所致DILI的定义各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下四个因素有关研究的标准地理位置社会经济

3、状况种族研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关二、抗结核药所致DILI的发生率印度的抗结核药所致DILI发生率较高（8%~10%）西方国家较低美国<1%，英国为4%巴塞罗那为3.3%土耳其为0.8%~18%二、抗结核药所致DILI的发生率我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性研究观察4304例在现代结核病控制策略下治疗的肺结核患者，其中106例发生抗结核药所致DILI，累积发生率为2.55%，采用标准人群的年龄和性别矫正后，发生率分别为2.58%和2.42%。

4、二、抗结核药所致DILI的发生率DILI发生率异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等发生DILI的频率较高二、抗结核药所致DILI的发生率DILI发生率氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI的频率较低二、抗结核药所致DILI的发生率DILI发生率氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道二、抗结核药所致DILI的发生率明确危险因素可以预防和早期发现DILI世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同老年人

5、相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一，可能与营养不良、药物代谢功能减退有关大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高2~4倍三、抗结核药所致DILI的相关危险因素乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，这类患者也是结核病易感人群。中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，HBV感染相

6、关严重肝病的发病率也较高，这也可能是发生DILI最重要的危险因素。结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素，这类患者DILI发生率是不合并丙型肝炎患者的5倍老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良营养不良或低蛋白血症易导致DILIHIV感染者极易合并结核病，HIV感染病例抗结

7、核治疗后转氨酶升高的发生率为4%~27%，黄疸发生率为0%~7%三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人相关危险因素遗传易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎营养不良乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关三、抗结核药所致DILI的相关危险因素抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。主要有2种机制直接毒性特异质

8、性药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI特异质性肝损伤，即不可预见性DILI四、抗结核药所致DILI的发生机制特异质性直接毒性01040302剂量依赖性，个体发生率高，以急性损伤为主DILI的主要机制，属于超敏反应，大多无剂量依赖性,个体发生率较低，可致肝细胞损伤和（或）胆汁淤积肝动脉远端区域的代谢最丰富，抗氧化和解毒能力最弱所以具有损伤作用的自由基首先侵犯肝动脉远端区域，形成带状肝细胞坏死肝实质内细胞坏死常均匀分布于各肝小叶，而非带状区域性分布四