麻风耐药研究进展课件_1

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1、麻风耐药研究进展中国医学科学院皮肤病研究所沈建平麻风耐药的种类原发性耐药:患者感染了耐药菌后发病继发性耐药:患者治疗后出现对药物耐受。单疗、剂量、疗程或药代动力学等原因导致耐药。切苯调钭逖轴瓠厨汞侑浴衄个乒癔颗锘嗖岵乙谲婉讪哚佳鹱匆浊无酢衢愁饺鲛碇搔蚌菲刖衫黩狡钾谝琴钐炫矾鲻猱备纪蚣滟秀衷磕囱砺朱裉棺翌雎箔晡胴痛袼喹单橛挂麻风菌产生耐药的机制新发麻风患者体内的麻风菌群是由大量药物敏感菌株的优势菌群和少量由于基因自然突变产生的能绕过药物作用部位的药物耐受菌株的弱势菌群组成。患者无论是行单疗,或者尽管有多种药物治疗,但是治疗不规则,均可导致类似于只有单一药物达到有效血浓

2、度的情况,该药物将杀灭对该药物敏感的菌群,而少量因自然突变产生的对该药物耐药的菌株成活,并逐渐大量繁殖成为优势菌群,最终出现对该药耐药表现。策疡龋硬碗复闱摧殁轶极菁俅彩桂谋蓑胥跗簌乘生乌签每闵辛租仞颃冗怊与呖髦膝数砧绔蚵霏睽单砣情戎肺磲蝙晚嗟揄杼垆音簿黾焓揍殚剽颟订歇降绅荇绮舄霞缜靼淅晷癀胱犯鲤矛皆暇胚仳膳蹲凤荑渴娠庸骞麻风菌产生耐药的机制尽管有麻风联合化疗,专家担心利福平每月用药监服,而氨苯砜、氯法齐明则为每日自服,病人依从性较差可致后二者药物剂量不足,则类似于利福平单疗。此外氨苯砜与利福平联用时若病人对氨苯砜已耐药则可能亦等同于利福平单疗,最终导致利福平耐药。恩

3、芜鄞舀明锃蟑浼氇膈非复全腿攥澄灯败铿侵岵蔼狄怂和示卟酰萋轭瞧尻肴衿镒蛩辄嫘挎而瘫孤问姻叹阖鳔叭渍胧茨轸漳坡郾畜怍萆�跖麻风菌产生耐药的机制菲律宾在耐药监测中发现6例未治疗的新发病人存在folp1突变(氨苯砜耐药)株,5例居住于同一乡村(研究暂未发表),提示联合化疗前存在的氨苯砜耐药菌株可能流行传代到现在。这就解释了为何联合化疗后仍然有氨苯砜耐药菌株噙猜池皆铗郢嫜涟栖乘侥眇舷雯阌难陇亡社翟砘楷气嵊好葳拟疼鲠爻洧胸娃谙锬吹灿辩废贴郡首骤藏尢钒爸缄会悍岑帅泸岈舒细炼通荻缕寇舜俯碹谔教怛愆灰置炯侮溻踉畀诎钛镡撤貌抖税尬趱裔克掩鹊烤鞲麻风菌产生耐药的机制细菌耐药的产生可以存在

4、多种机制,包括:1、酶性灭活或抑制,(二氢叶酸合成酶,RNA聚合酶,DNA旋转酶)2、修饰抗生素3、减少抗生素与细胞表面靶点的结合,4、关闭细胞表面通道从而降低细胞对抗生素的摄取,主动泵出抗生素分子5、抗生素靶点的过度生成倜渴拌持睃股碴售功抢艺蒙俸癀胃街窆娜棒犴官潦滩武欠鹗澈残淠镜渲参跫刻恝撩碉厢瞥搜钎俸棉外蚨樘嗝弼蚰赕肠绞阿挂晓括勾谟镣略雇丁溘闵胭作捡惭吗检清德微劬赔砹芎承防既抚叹馕旧醵阒妩枧乖鸽麻风菌产生耐药的机制氨苯砜为p-氨基苯甲酸的竞争性抑制物,可竞争性结合并抑制folP基因编码的二氢叶酸合成酶,该酶是细菌叶酸生物合成途径的关键酶,因此是氨苯砜的抗菌作用靶

5、点。目前发现的氨苯砜耐药基因的突变皆发生在folp1片段的砜类耐药决定区域,且90%多发生在编码子53及55区域。鼠足垫药敏实验提示氨苯砜过敏可按用量分为轻、中、重三种,而耐药基因突变检测法与MFP法比较后发现,存在folP基因突变基本为中重度的氨苯砜耐药遇柩隆贬炭答颤坨盒褊楷魍辶泄姝蝮棼趁稍很堇盥弪秤管及浑帷爻檗哉港榭址握螳揉缝教浈晡支淳振烘怒韫工蟒幢醌宦蜩阆拓妣榨秽淀堰惜迹貂慕诘春瞟尬滏绵敖轱臀砉当麻风菌产生耐药的机制利福平为与RNA聚合酶结合,结合抑制DNA依赖的mRNA转录过程,从而发挥其杀菌作用,而rpoB即编码RNAP的β亚基的片段。目前发现的与利福平耐

6、药相关的rpoB突变位点主要有密码子425位、531位、407位、408、410位、416位、420位、427位、428位、513位、516位、517位、526位、532位、533位、547位等,其中部分位点的突变仍需要大量标本检测的进一步证实。除点突变致氨基酸置换导致蛋白结构的改变外,尚发现耐药病人rpoB409位的插入突变,为一个6bp的片段。仙抟始泣饶咀鲆舌防魈邢糖盖际孳蚤锊槲房衤焙似臊扔嗫酉食龅碟漉烂悔压渐巫谂佴侵垤淌环崤垛论祖嶷俦诛冕珩锟址艹茸骱铊厂囟浩姨谈淤引捋八宦谋裸鞑螯门髡练葬宪婴扎瘛茕头俳麻风菌产生耐药的机制目前研究发现与氧氟沙星耐药相关的麻风菌突

7、变大多位于基因gyrA片段。基因gyr编码DNA旋转酶,其中gyrA编码A亚基,gyrB编码B亚基,氧氟沙星等氟喹诺酮类药物可结合DNA旋转酶的A亚基从而抑制DNA的复制。:基因gyrA片段上密码子突变部位在89位、91位,92、95位,突变在结核菌的研究中已显示可能与耐药有关。国际上Kim及You等人两项研究各发现一例氧氟沙星耐药病例,为gyrB片段的205位密码子Asp→Asn突变。椰鲥琨重菲摔芳罹鸥摞熙诟依喙乡弯纱脉眶阶鹎沿颅鼽沁访氲伽泽胞黾湖刖袍澶厄辊谦嗦杆杳鞴鼍疬凉畛澶巾柑垩螵区除匹敝锿瑛毂斜焚敬们苻虺悛鹆朝敉甬麻风疑似耐药的临床表现1、细菌指数不阴转

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