肝细胞生长因子的生物特性及其与眼部疾病相关关系

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1、肝细胞生长因子的生物特性及其与眼部疾病相关关系1HGF的分子结构HGF基因定位于人第7号染色体的长臂上(7q21，11),长约70kb,由18个外显子和17个内含子组成。成熟的肝细胞生长因子是异二聚体双链结构，由728个氨基酸组成，含有一个分子量为69kD的α链和一个分子量34　kD的β链，链间以二硫键连结。α链由一个N端发夹区和4个连续的kringle环区构成，依次称为K1、K2、K3、K4区，每个kringle结构由80个aa组成，K1区是与高亲和力的HGF受体c2met结合的关键部位。β-链含有一个类丝氨酸蛋白酶区，这种环状结构最

2、初发现于与血液纤溶有关的丝氨酸蛋白酶，HGF有38%的氨基酸与血浆纤维蛋白溶酶原同源，血浆纤维蛋白溶酶原由一条含5个kringle环区的α链和一条含有丝氨酸蛋白酶催化亚基的β链组成，但是HGF没有血浆纤维蛋白溶酶的活性，因为在催化中心，β链的数个氨基酸己被取代［１～３］。2HGF受体c2metHGF受体是由原癌基因c2met编码的跨膜蛋白，c2met位于染色体7q212q31。成熟HGF受体是一个分子量为190kD的跨膜蛋白，由2个以二硫键相连的亚单位和1个激酶区组成，其间由双硫键连结成杂二聚体，其中α链位于细胞外，分子量50kD

3、,β链是一个跨膜的亚单位，分为细胞外区、跨膜区和细胞内部分，分子量145kD。HGF可与受体结合引起受体酪氨酸磷酸化,诱发信息传导,c2met受体在多种组织和细胞中表达,但在上皮细胞中表达浓度最高。HGF受体在组织中广泛存在，表明HGF为亲多组织蛋白。3HGF的生物学特性HGF通过与其特异性受体c2met结合激活的MAPK途径是HGF发挥其多种功能的主要信号转导途径，引起一系列信号转导蛋白的酶促反应,促发相应生物学效应［４］。cmet受体磷酸化后其信号分子传递的特点是信号分子相互偶联形成多个复合体，不同的复合体与cmet受体不同的位

4、点结合，诱导相应的生物学效应。因cmet受体存在广泛，故HGF在多种组织器官的发生、发展、损伤修复以及恶性肿瘤的发展、转移中起着不可忽视的作用。3.1HGF保护和调节内皮细胞功能近年研究发现HGF是一种特异的促内皮细胞生长因子。Bussolino等在人或鼠的血管内皮细胞培养液中加入人的天然HGF，8d后内皮细胞数量增加了16倍,用人的重组HGF刺激也获得类似结果,提示通过自分泌或旁分泌方式产生的HGF能刺激内皮细胞分裂和增殖。比较研究发现,HGF刺激内皮细胞生长的作用比bFGF、VEGF强。HGF在保护和调节内皮细胞功能方面起着重要的作用。Ma

5、tsumori等也报道在急性心肌梗死早期血浆中HGF的含量明显增高。随着分子生物学的发展,转基因技术的日益成熟,将HGF基因转入内皮细胞内进行表达并以旁分泌方式促进内皮细胞生长和修复必将为心血管疾病的防治开辟新领域。3.2HGF在组织损伤再修复中的作用正常情况下,机体血浆中含有少量HGF,当组织受到损伤后,由IL21、IL26及TNF2α等炎症因子刺激HGF2mRNA表达升高，机体器官一方面通过自分泌形式,另一方面通过内分泌形式使血浆HGF的含量明显增高。这个过程上皮和间质之间存在着极为重要的信息交换从而在局部被激活而发挥促细胞运动、分裂及血

6、管生成等作用,进而促进损伤组织的修复或重新构建。而如果抑制HGF的表达则不利于组织重建，这已经在低浓度HGF下的体外脂肪衍生干细胞削弱了缺血组织的再通这一实验中得到证实［５］。又有研究表明,在实验性肝、肾、肺损伤的动物模型中HGF大量表达,应用外源性HGF能明显增强对损伤器官的再生作用。Conet及其抑制剂应用RTPCR量化检测到,这些为将来靶向修复损伤位点提供了重大价值。３.３促进血管的形成前已所述，HGF相当于扩散因子,它由间充质细胞分泌后作用于上皮细胞及间质起源的细胞系,是一种可促进血管内皮细胞运动、生长、形态发生的糖蛋白。HGF及其受体

7、基因不仅在内皮组织中检测到,而且体内外的内皮细胞和血管平滑肌细胞均表达HGF及其受体蛋白［７］，它可使内皮细胞在细胞外基质间隙扩散,伸出胞浆芽并延长,使毛细血管样的导管形成。HGF在有关新生血管形成的疾病病理过程中以旁分泌方式起作用,并因此可造成内皮细胞性新生血管生成,是血管生成的关键因子。鉴于此点认为在肿瘤血管研究方面渴望有新的突破。另外最近已有体外实验证实［８］，通过超声定向微泡爆裂技术输送HGF于心肌梗死处，一段时间后通过检测CD34表明该处诱发大量血管生成，这为将来治疗心肌梗死打开了新的前景。３.４HGF与恶性肿瘤前述HGF促血管生成，而

8、血管生成对恶性肿瘤的进展有显著性作用。实验表明,HGF还能破坏细胞之间的连接使细胞间粘附性减弱,刺激多种类型癌细胞迁移和侵袭。如HGF/