抗组胺药的机制与应用

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1、抗组胺药的机制与应用陈志强老师张怡萱2016.07.25组胺由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从L-组氨酸合成而来,通过其4种组胺受体(H1、H2、H3和H4)产生效应，主要储存于肥大细胞中。Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。现代药物与临床Drugs&Clinic2010年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展组胺相关研究历史回顾ModifiedfromS

2、imonsFER.Antihistamines,Chapter51,inMiddleton'sAllergy:PrinciplesandPractice,Mosby,6thEdition,20031910首次发现组胺1937合成第一个抗组胺药1942抗组胺药首次用于临床1943抗组胺药中枢系统不良反应首次报道1955阐明抗组胺药的抗变态反应作用1981第二代抗组胺药问世1986报道抗组胺药物的心血管不良反应1991H2受体克隆成功1993H1受体克隆成功1998H1受体多态性阐述1999H3受体克隆成功2000H

3、4受体克隆成功组胺(HA)Ⅰ、组胺生化结构Ⅱ、组胺的药理作用Ⅲ、组胺受体类型Ⅰ、组胺生化结构1、化学结构为β－乙胺基咪唑，分子量为111Dalton；2、广泛存在于人体组织（皮肤、肺、胃粘膜、肝、肌肉、结缔组织的肥大细胞和嗜碱性粒细胞）；3、体内HA是由L-组胺酸经L-组胺酸脱羧酶的脱羧作用而得；4、新合成得HA主要与蛋白质结合，以无活性复合物形式储存于肥大细胞和碱性粒细胞中。Ⅱ、组胺的药理作用1、心血管系统（1）心脏激动心脏H1受体，减慢房室传导，增强心房肌收缩力；激动心脏H2受体，使心率加快，心室肌收缩力增强

4、。（2）血管激动血管的H1和H2受体均可引起血管扩张。血压下降，血管通透性增加。（3）血小板血小板膜上存在H1和H2受体。激动H1受体，可激活磷脂酶A2,介导花生四烯酸释放，调节血小板内Ca²+水平，促进血小板聚集。激动H2受体，可增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。最终效应取决于二者功能平衡变化结果。Ⅱ、组胺的药理作用2、外分泌腺胃酸、胃蛋白酶分泌亢进，唾液等其他外分泌增加；3、平滑肌刺激H1受体引起收缩，但各种平滑肌的敏感性不同。①健康人支气管平滑肌对组胺不敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者对组胺的敏感性

5、可增强100~1000倍，引起支气管收缩甚至痉挛，小剂量即可引起呼吸困难；②胃肠平滑肌收缩，大剂量可引起腹泻；③人子宫平滑肌对组胺不敏感，但孕妇发生变态反应时，可引起流产或早产。H2受体引起舒张。Ⅱ、组胺的药理作用4、神经系统刺激感觉神经末梢H1受体发生瘙痒或疼痛，这是荨麻疹和昆虫叮咬反应的主要原因；刺激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚胺等介质，使血管收缩；刺激交感神经节后纤维H2受体可发生急性促炎效应。Ⅲ、组胺受体类型1、H1受体（H1R）主要分布于平滑肌和毛细血管壁，参与调节血管扩张、血管通透性、睡眠、记忆

6、、血压、头痛、心动过速等。；2、H2受体（H2R）主要分布于消化道分泌腺，与消化性溃疡发生有关；3、H3受体（H3R）主要分布于组胺能神经元表面,参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的释放,以及减轻皮肤瘙痒,防止气道过度收缩等。4、H4受体（H4R）主要分布于骨髓和外周造血细胞，主要是参与粒细胞的分化,可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。现代药物与临床Drugs&Clinic2010年第25卷第1期19-21抗组胺药研究进展组胺受体的功能NEnglJMed2004;351:2203-17.H1H2H3H4分布广泛，

7、如神经细胞、气道和血管平滑肌细胞、内皮细胞、表皮细胞、中性粒细胞、嗜酸细胞、单核/巨噬细胞、DCs、Ｔ和B、肝细胞、软骨细胞广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、心脏等主要分布于组胺性神经元；嗜酸细胞、单核细胞、DCs主要分布在于骨髓和外周造血细胞；中性粒细胞、嗜酸细胞、DCs、Ｔ组胺受体在变态反应和炎症调节中的作用（瘙痒、疼痛；血管扩张、血管壁通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多等）；增加组胺和其他介质的释放、增加细胞粘附分子表达；增加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化作用，增加抗原递呈细胞功能及B细胞活性；阻断体液免疫和IgE

8、产生；诱导细胞免疫（Th1）；增加IFN-γ分泌及自身免疫抑制Th2细胞功能及其细胞因子释放，抑制嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化；抑制树突细胞白介素12产生；诱导体液免疫、抑制细胞免疫；增加ＩＬ－10分泌及诱导产生Th2或ＤＣｓ诱导的耐受；自身免疫、恶性肿瘤及器官移植反应中具有重要作用可能通过局部神经元-肥大细胞反馈环作用参与神经源性炎症反应的控制；促炎症反应作用及增加抗原递呈