常见抗真菌药物的特点牟向东课件

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1、常见抗真菌药物的特点北京大学第一医院呼吸科牟向东真菌之美白念隐球菌曲霉菌毛霉菌念珠菌肺孢子菌胸片之演变发病10天发病14天发病16天56/F，肾移植术后3个月2009-08-072009-08-102009-08-12开始抗PCP治疗抗PCP5天2009-08-17隐球菌肺隐球菌病大扶康（氟康唑）0.4ivggtQd治疗20天后曲霉菌威凡（伏立康唑）治疗2周后毛霉菌坏死性焦痂鼻、脑毛霉病罂粟虽美，万恶所归毒蕈尤丽，害人之器工欲善其事，必先利其器常用抗深部真菌感染药物种类抗真菌药物棘白菌素类卡泊芬净、米

2、卡芬净多烯类两性霉素B及其脂质体三唑类氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑各种抗真菌药物的抗菌谱真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念SSSSSS热带念SSSSSS近平滑念SSSSS(偶有耐药）S光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隐球菌SSSSRR组织胞浆菌SRSSRR烟曲霉SRSSSS黄曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR镰刀菌sRRSRR足放线菌RRRSRR肺孢子菌----??抗真菌药物对念

3、珠菌的敏感性I中度敏感；S敏感；R耐药；S-DD剂量依赖性敏感a偶见对棘白菌素类耐药的近平滑念珠菌IDSA指南解读ClinicalInfectiousDiseases2009;48:512几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001

4、年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*两性霉素B†敏感率(%)‡PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):17

5、23-1727.MIC90(g/mL)所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵袭性曲霉菌病全球对照研究HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑组两性霉素B组P=0.02*研究的天数71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的绝对生存益处作用机制与安全性青霉素为什么不能治疗G-杆菌感染？β内酰胺类抗生素对非典型致病菌无效？抗真菌药物

6、作用位点与安全性的关系？常用抗深部真菌感染药物种类抗真菌药物作用位点观念棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净细胞壁人没有细胞璧，因此安全性良好多烯类两性霉素B细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳三唑类伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳上述观点是否正确？棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧，而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3)-D-葡聚糖合成酶人体内不含ß(1,3)-D-葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。两性霉素B的作用位

7、点：真菌细胞膜上的麦角固醇它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。伏立康唑的作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体内不含14-α-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶），伏立康唑从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。抗真菌药物作用位点结论卡泊芬净米卡芬净细胞膜：ß(1,3)葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分ß(1,3

8、)葡聚糖）人体无ß(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性作用机制与抗真菌活性抗真菌作用位点与抗真菌活性为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？卡泊芬净