常见抗真菌药物特点幻灯(专员版)课件

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1、常用抗真菌药物特点主要内容作用机制与安全性作用机制与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性组织浓度与抗真菌作用赋形剂与安全性“作用于细胞壁”的棘白菌素类比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类更安全吗？真菌细胞结构特点真菌细胞细胞膜与细胞壁甘露聚糖蛋白β-(1,6)-葡聚糖β-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子层麦角固醇β-(1,3)-葡聚糖合成酶麦角固醇合成途径角鲨烯14-α-固醇去甲基酶羊毛固醇麦角固醇DNA/RNA合成常用抗深部真菌感染药物安全性种类抗真菌药物作用位点观点多烯类两性霉素B细胞膜人也有细胞膜，因此

2、安全性不佳三唑类伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净细胞壁人没有细胞璧，因此安全性良好上述观点是否正确？多烯类药物作用机制（两性霉素B）两性霉素B的作用位点：细胞膜上的固醇它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。麦角固醇细胞膜两性霉素B与麦角固醇结合作用于细胞膜细胞膜穿孔细胞内阳离子漏出唑类药物作用机制（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑

3、）唑类的真正作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体内不含14-α-固醇去甲基酶，唑类从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。细胞膜唑类药物麦角固醇麦角固醇合成途径角鲨烯毒性固醇抑制麦角固醇合成14-α-固醇去甲基酶羊毛固醇麦角固醇唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制唑类药物棘白菌素类药物作用机制（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬

4、净）卡泊芬净等棘白菌素的真正作用位点不在细胞璧，而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3)葡聚糖合成酶人体内不含ß(1,3)葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。甘露聚糖蛋白β-(1,6)-葡聚糖β-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子层β-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类药物抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶细胞壁β-(1,3)-葡聚糖耗损常用抗真菌药物作用位点与安全性总结抗真菌药物作用位点结论两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴

5、别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题卡泊芬净米卡芬净细胞膜：ß(1,3)葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分ß(1,3)葡聚糖）人体无ß(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题主要内容作用机制与安全性作用机制与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性组织浓度与抗真菌作用赋形剂与安全性为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？卡泊芬净对曲霉菌的作用机制卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重

6、要成分β-1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用在曲霉菌中，β-1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,

7、abstr.1683,2000Ruta等学者1研究显示（具体见后页图），与两性霉素B不同，卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B，因此给曲霉菌丝侵犯血管留下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两性霉素B组卡泊芬净对曲霉菌的作用机制带来的结果是：如果宿主免疫细胞无法介入，一旦停药，破碎的菌丝在适宜的环境下仍可恢复正常形态并重新生长1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY

8、,Jan.2002,p.12–23卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破