血管平滑肌细胞亚群与动脉粥样硬化PPT课件.ppt

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1、血管平滑肌细胞亚群与动脉粥样硬化报告人:王贵学BioengineeringCollegeofChongQingUniversity2005-8-15背景血管平滑肌细胞（VSMC）亚群是构成动脉粥样硬化病灶的主要细胞成分之一。近年来的研究表明，动脉粥样硬化病灶中的VSMC与正常动脉中膜中的VSMC不仅在表型上截然不同，而且起源也不相同；上皮形VSMC在动脉粥样硬化和血管发生过程中也许起着更重要的作用。传统理论认为：在功能异常的内皮细胞和/或炎症细胞所分泌的生长因子、蛋白降解产物和细胞外基质的共同作用下，VSMC迁移（从中膜迁移至内膜）和增殖；同时伴随着VSMC的表型由收缩型向

2、合成型转变。然而近来越来越多的证据不支持这种假说，而倾向于认为：动脉粥样硬化病灶中的VSMC与正常动脉中膜中的VSMC不仅在表型上截然不同，而且起源也不相同。因此有必要重新认识当前基于传统理论所建立的以抑制动脉中膜VSMC增殖、迁移和表型转变为目标的抗动脉内膜增生的治疗策略与方法。动脉的构造Mitchell,J.Clin.Invest.2004.两种VSMC亚群最早从形态学角度出发将VSMC分为多个亚群的描述来自对大鼠颈动脉损伤模型的研究，有两种主要的VSMC：(1)一种是从正常动脉中膜获得的纺锤形VSMC,按照典型的峰-谷模式生长；(2)另一种是从动脉内皮损伤15天后的增

3、生内膜中获得的上皮形VSMC,它们按单层方式生长,在融合后表现出卵石样形状。无论是纺锤形VSMC还是上皮形VSMC均能从不同年龄的大鼠的大动脉中获得。尤其是纺锤形VSMC在大鼠胚胎发育的各阶段,新生大鼠和成年大鼠中均占统治地位。而上皮形VSMC在老年大鼠中占主要地位。这表明：在大鼠正常大动脉中膜中,上皮形VSMC的数量随年龄而增加。几个研究发现老年大鼠动脉内皮损伤引起的动脉内膜增生程度要大于成年大鼠，暗示着上皮形VSMC在动脉内膜增生中可能起着重要作用。血管壁中VSMC亚群的分类(一)种属来源在血管中的位置生物学形态大鼠大动脉新生内膜上皮形或纺锤形偶有鹅卵石状大动脉新生内膜

4、的内腔上皮形纺锤形大动脉新生内膜的外腔大动脉损伤15天后的内膜上皮形大动脉损伤60天后的内膜上皮形或纺锤形冠状动脉新生内膜纺锤形冠状动脉损伤15天后纺锤形血管壁中VSMC亚群的分类(二)种属来源在血管中的位置生物学形态大动脉和肾动脉中膜内腔单层或多层人未发生和已发生的动脉大动脉拉长形或星状粥样硬化内膜大动脉同上拉长形或星状,不对称的多边形腹主动脉未发生动脉粥样硬化的血管平铺或纺锤形大动脉和颈动脉动脉粥样硬化血管球形或纺锤形肺动脉未发生动脉粥样硬化的血管多边形或纺锤形未发生和已发生冠状动脉上皮形或纺锤形动脉粥样硬化的血管胸廓内动脉未发生动脉粥样上皮形或纺锤形硬化的血管不同形态

5、的VSMC亚群ac纺锤形b上皮形d长斜方形Hao,ArteriosclerThrombVascBiol.2003VSMC亚群的特征大鼠人表现型纺锤形上皮形纺锤形上皮形自律生长-+-+迁移活性低高低高-SMactin++++++++肌间线蛋白+/--NDNDSMMHC++/-+++++smoothelinNDNDNDNDSM22++NDNDNDHao,ArteriosclerThrombVascBiol.2003不管来源于哪种种属,与纺锤形SMC相比,上皮形SMC表型有以下特征：(1)对细胞因子或者炎症因子的反应性不同;(2)蛋白水解活性提高;(3)由收缩蛋白和细胞骨架蛋

6、白的表达所定义的分化程度较低;(4)对凋亡刺激更敏感;(5)脂质代谢和基因表达产物不同；（6）增殖能力和迁移能力更强；（7）能在无血清环境中生长；（8）对胰岛素样因子、碱性成纤维细胞因子、PDGF-BB更高的增殖反应性。上皮形和纺锤形VSMC表型的标志物采用二维聚丙烯凝胶电泳技术,已经发现了几个能够区分上皮形VSMC和纺锤形VSMC的蛋白标志物。其中三种蛋白质已被测序而作为体外上皮形VSMC的表型标志物:CRBP-1(细胞维甲酸结合蛋白，一种与维甲酸代谢有关的蛋白质)、cytokeratins8及cytokeratins18(后两者均为中间丝蛋白)。在体内,CRBP-1在老

7、年和成年大鼠动脉中膜VSMC中表达量非常少,而在新生大鼠的动脉中则不表达。当内皮细胞损伤后,CRBP-1在动脉中膜靠近血管腔面处的VSMC中快速活化,在动脉增生的内膜中高表达，然而在再内皮化后它却消失。增生动脉内膜的重构与VSMC的凋亡有关，CRBP-1在增生动脉内膜最初阶段的VSMC增生时期出现,在增生的动脉内膜中的凋亡细胞中也能检测到。其它研究也表明,再内皮化后的动脉增生内膜中(在损伤60天之后)的VSMC主要是纺锤形,间接表明上皮形VSMC已经消失。综上表明CRBP-1是体外上皮形VSMC和体内内皮损伤后活化