慢性粒细胞性白血病分子靶治疗课件

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1、慢性粒细胞性白血病分子靶治疗常熟市第二人民医院解关兴慢性粒细胞白血病（chronicgranuocyticleukemia）是一种发生于早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病临床表现1各种年龄均可发病，中年多见，男性略多于女性2 起病缓慢，可因健康检查或其他疾病就医时才发现血象异常，或脾肿大而就诊3  胸骨压痛（＋），脾肿大，巨脾。病程演变慢性期加速期急变期实验室检查慢性期一、血象白细胞增高，20－200×109／L，或更高，外周血片分类，见各阶段粒细胞，嗜酸、嗜硷增多。二、骨髓象增生明显至极度活跃，以粒系为主，原始细胞<10%,嗜酸，嗜硷粒细胞增多。三、血中性粒细胞硷

2、性磷酸酶（NAP）活性减低或呈阴性反应。加速期1患者有发热、虚弱、体重下降、脾迅速增大、胸骨和骨骼痛、贫血、出血2实验室检查血／骨髓原始细胞＞10％血嗜硷性粒细胞＞20％血小板进行性减少或增多。染色体检查出现其它染色体异常，如+8,双Ph,17号染色体长臂的等臂等。CFU-GM培养集簇增加、集落减少骨髓活检胶原纤维增生。急变期：实验室检查骨髓中原始细胞≧20％或原单＋幼单≧20％或原淋＋幼淋≧20％外周血原粒＋早幼粒＞30％骨髓中原粒＋早幼粒＞50％出现髓外原始细胞浸润CML细胞遗传学及分子生物学改变Ph染色体，t(9;22)(q34;q11)bcr/abl基因m-RNA

3、p-210蛋白质p-210蛋白质有明显增强的酪氨酸激酶的活性，该酶在介导细胞间信号传递以及干扰正常造血细胞增生调节中起重要作用。Ph染色体可见于粒、红、单核、及巨核细胞中。PCR检测bcr/abl融合基因灵敏度达成1／105。Ph染色体Nowell和Ungerford,1960描述,95%慢性髓性白血病病人小G组染色体异常特异性遗传缺陷abl基因存在于9号染色体3区4带(9q34)几乎全部易位到22号染色体1区1带22号染色体其余部分易位到9号染色体（22q11)染色体易位表示方法：t(9;22)(q34;q11)治疗一、化学治疗1羟基脲2白消安（马利兰）3靛玉红二、骨髓

4、移植三、白细胞单采四、脾区放射和脾切除术五、慢粒急变期治疗六、干扰素治疗七、分子靶治疗：格列卫（Gleevec)格列卫作用机理格列卫特异性阻断ATP在酪氨酸激酶上的结合位置，使酪氨酸不能磷酸化，从而抑制BCR/ABL阳性细胞的增殖。格列卫®作用机制示意图格列卫®的药理学特征口服后快速完全吸收98%半衰期(t1/2)18–22小时:每日一次剂量是适当的每日口服400-600mg/天28天可达到HR用格列卫®时需要注意：格列卫®与其他药物相互作用影响CYP3A4和CYP2D6酶适应证慢性粒细胞白血病（CML）的：慢性期加速期急变期也可用于Ph+AML/ALL剂量、用法包装：

5、胶囊,100mg/粒*120粒/盒CML推荐剂量：慢性期:400mg，po.qd.加速期:600mg，po,qd.急变期:600mg，po,qd.宜在进食时服用，并饮一大杯水。CHR完全血液学缓解MCR主要细胞遗传学缓解(<=35%Ph+)CCR完全细胞遗传学缓解II期临床试验结果（IFN-α治疗失败或不耐受者）慢性期加速期急变期CHR95%34%8%MCR60%24%16%CCR41%17%7%进展11%40%80%DrukerBJ,seminarshemato2003,III期临床试验（新诊断慢粒慢性期）格列卫IFN+Ara-cCHR96%67%MCR83%20%CC

6、R68%7%不耐受0.7%23%进展1.5%7%N=533N=533DrukerBJ,seminarshemato2003,例数HCR慢性期77加速期54急变期146孟凡义，中华血液，2004副作用水肿53%恶心42%肌肉痉挛35%肌肉骨痛33%皮疹31%疲劳30%腹泻30%副作用头痛28%关节痛26%腹痛23%肌痛20%出血18%呼吸困难15%呕吐15%头晕13%耐受性由于药物的副作用而中断用药：慢性期仅在1％的病人，加速期2％的病人，急变期5％的病人格列卫的主要缺点对静止期的BCR/ABL阳性细胞无作用，因而不能根治恶性克隆。对加速期和急变期效果不理想。对国人而言，费

7、用太大。患者对该药耐药。格列卫耐药机理BCR/ABL基因扩增。mRNA表达增加和P蛋白水平增加。BCR/ABL基因发生点突变导致酪氨酸激酶再活化。多耐药基因表达增加。谢谢！