肺泡蛋白沉积症的临床特点及研究进展（附1例报告）

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肺泡蛋白沉积症的临床特点及研究进展(附1例报告)金晶(南京市建邺医院内科江苏南京210019)【摘要】目的：探讨肺泡蛋白沉积症(PAP)的临床特点及诊疗进展。方法：回顾性分析1例PAP患者的临床资料及国内外相关文献。结果:木例患者为男性，48岁，主要症状为进行性活动后气喘伴咳嗽咳痰，胸腔镜下肺活检病理证实为肺泡蛋白沉积症，予大容量全肺灌洗术治疗后病情缓解。结论：PAP临床表现无特异性，确诊依靠病理学检查，血清GM-CSF抗体、CEA、LDH测定有助诊断。全肺灌洗是PAP主要的治疗方法，GM-CSF治疗、血浆置换为新的治疗方向。【关键词】肺泡蛋白沉积症；临床特点；研宄进展【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】1007-8231(2015)07-0081-03肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP)又称Rosen-Castleman-Liebow纟宗合征，是一种原因不明的少见疾病，最早由Rosen等于1958年首先报道并命名。木病以肺泡及支气管腔内充满过碘酸雪夫(Periodicacid-Schiff,PAS)染色阳性的不可溶性富含磷脂和蛋白质物质为特征，起病隐匿，临床表现无特异性，易误诊及漏诊。现对1例散发原发性PAP患者的临床资料结合相关文献分析如下。1.临床资料患者男性，48岁，因“活动后胸闷气喘3个月伴咳嗽咳痰1个月”于2009年12月4日就诊。患者于2009年9月无明显诱因出现胸闷气喘，活动后明显，2个月后渐出现咳嗽，咯白色稀薄粘液样痰，无痰中带血，无发热，咳喘症状进行性加重，渐活动受限，不能耐受而就诊。既往有“胃溃疡、慢性萎缩性胃炎”病史，有吸烟史27年(吸烟指数〉540年支)。查体：T36.8°C,P86次/分，R22次/分，BP115/75mmHg(lmmHg=0.133kPa),祌志清楚，口唇无发钳，颈静脉 无怒张，胸廓对称，无畸形，双侧呼吸动度相等，双肺呼吸音粗，两肺未及明显干湿性啰音。心腹无异常，双下肢无明显水肿。辅助检查：血常规正常。风湿三项、抗ENA抗体、抗dsDNA及抗核抗体阴性。ESR正常。真菌G试验及GM试验阴性。抗结核抗体阴性。巨细胞病毒抗体及肺炎支原体抗体阴性。血气分析:pH7.45,PaCO237mmHg,PaO262mmHg,K+3.5mmol/L,红细胞比容（Het）53%,HC03-25.7mmol/L,碱剩余（BE）1.9mmol八,SaO292%。肺癌三项：CEA17.77μg/L（正常值:0〜4.3μg八），CY21-111.7ng/ml（正常值:0〜3.3ng/ml）,NSE19.35μg/L（正常值:0〜16.3μg/L）。肺功能:轻度限制性通气功能障碍，中度弥散功能障碍。支气管镜未见明确阻塞征象，两次支气管刷片及支气管镜灌洗液均未见肿瘤细胞。胸部X线片示两肺弥漫性间质性病变。胸部CT（图1A）示两肺内条索状高密度影，呈蜂窝状改变，周边伴奋小片状模糊影，纵膈及两肺腋窝内见散在淋巴结影，两侧胸膜增厚。入院诊断：两肺弥漫性病变性质待定。经抗感染、抗纤维化、抗过敏、调节免疫等治疗无明显好转。行胸腔镜下肺活检病理示大部分肺泡腔内充满均匀红染无结构物，细支气管周围纤维及淋巴增生；特殊染色：PAS（+）,PASD（+）,GMS（一）。结合临床及影像学检査结果诊断PAP。考虑肺活检术后暂不宜行灌洗治疗，于2009年12月25日出院冋家。2010年3月3日患者因咳喘加重，活动受限明显，出现面色潮红、U唇及甲床紫绀再次入院，查体心肺腹无特殊，胸部CT（图1B）:两肺见分布不均匀的磨玻璃样影及片状影，与3月前比较病灶范围扩大。肺功能示轻度限制性通气功能障碍，弥散功能中度降低，残气总量百分比及气道阻力在正常范围。监测末梢血氧饱和度波动于65%〜70%,PaO255mmHg。于2010年3月9日及22日分两次在全麻下行左、右肺大容量全肺灌洗术，术后予吸氧、抗感染、祛痰等处理，患者症状缓解。复查胸部CT（图1C）示两肺磨玻璃样影较入院吋部分吸收好转，末梢血氧波动于85%左右，血气分析示PaO278mmHg。患者于2010年3月30日出院，出院后服用抗炎祛痰药1个月后停药。于2010年10月15日查胸部CT部分病灶有所吸收好转，CEA8.63μg/L（正常值：0〜4.3μg八）;2011年3 月11日查胸部CT（图1D）局部病灶较前吸收好转。每半年复査胸部CT,病情一度平稳。于2011年9月因受凉导致肺部感染，住院予抗感染、祛痰等处理10天后好转出院。出院后U服抗感染、祛痰药物2周后停药。此后，胸闷气短症状逐步加重，口唇及甲床紫紺再现，并先后于2011年12月13日及2013年12月6日再次行双侧大容量全肺灌洗，术后症状缓解，每半年复查胸部CT,随访至今，病情稳定。2.讨论PAP是一种原因不明的少见疾病，最早由Rosen等于1958年首先报道并命名，以肺泡及支气管腔内充满PAS染色阳性的不可溶性富含磷脂和蛋白质物质为特征。肺内气体交换受限，最终导致呼吸衰竭。PAP分为先天性、继发性和原发性，其中后两种类型又统称为获得性。先天性PAP婴幼儿多见，为常染色体隐性遗传，冇报道是由于编码表面活性蛋白B、C或作为粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体的βc链的基因突变所致。继发性PAP常与感染、粉尘吸入、恶性肿瘤、免疫缺陷及某些基因遗传病奋关。原发性PAP(也称为特发性或自身免疫性PAP)主要影响成人，近年来国内外的多项研究及报道均显示GM-CSF抗体阻断了GM-CSF的功能发挥，导致巨噬细胞功能改变，对肺泡表面活性物质的清除和再利用能力降低，因而在原发性PAP的发病机制中起重要作用。PAP临床罕见，各年龄段均可发病，30〜50岁为发病高峰期，预计全球年发病率约为0.2/1000000,其中90%为原发性PAP,男女比约为2〜4:1,72%的患者有吸烟史，男性患者占优势可能与曾经频繁吸烟有关。本例患者发病年龄48岁，有长期大量吸烟史，推测吸烟与疾病发生存在相关性。PAP起病隐匿，临床表现缺乏特异性，常见表现为渐进性呼吸困难、低氧血症、轻中度干咳或咯白粘痰，部分患者可有体质量减轻、乏力、胸痛，缓慢进展为呼吸衰竭，并发感染吋可出现脓痰、发热。近30%患者无症状。体格检查多无阳性发现，或可于肺底部闻及捻发音，少数患者可奋杵状指。本例患者以活动后 胸闷气短伴咳嗽咯痰起病，症状逐渐加重，H常活动逐步受限，病程后期出现面色潮红、口唇及甲床紫绀，肺部体检无明显阳性发现，符合典型表现。随着近年来对于PAP研究的逐步深入，临床认识也旮很大进展，但因艽病例罕见、临床特异性差，误诊率极高。1项针对126例PAP误诊患者的研究显示,患者首诊时间在发病半年以上，平均（14.5±6）个月，而在早期多误诊为肺炎，晚期则以IPF和肺泡细胞癌为主。0前PAP的诊断没有统一的指南可供参考，确诊主要依靠病理检查及PAS染色，肺活检是PAP诊断的金标准。相关辅助检査特点总结如下：（1）影像学检査：X线胸片可作为PAP的初筛方法，主要表现为肺泡性浸润，两肺广泛性肺泡填充阴影、肺泡实变，呈磨玻璃样改变,可形成类似“肺水肿”的蝶翼征。高分辨率CT（HRCT）有助于确定PAP肺部病变的范围，评价病情严重程度以及对治疗的反应，对PAP诊断冇一定的提示作用,主要表现为毛玻璃样阴影及“疯狂堆砌”改变，特征性表现（如地图样改变、铺路石样改变），多出现在PAP中晚期。（2）实验室检查：研究显示，部分PAP患者血清乳酸脱氢酶（LDH）和CEA水平与病情严重程度一致。本例患者发病吋冇CEA升高，大容量全肺灌洗术后病情改善，复查CEA回落，与上述报道•-致。近年研宄发现，原发性PAP患者血清中存在GM-CSF抗体，对原发性PAP诊断的敏感性为100%,特异性为98%。近期研究表明，血清GM-CSF抗体〉19μg/ml可作为诊断自身免疫性PAP的敏感指标之•一，＜10μg/ml可基本排除该诊断。近年来国内外学者研宄［14-15］发现，肺表面活性物质蛋白（SP）-A、SP-B、SP-D在PAP患者的血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中都明显升高，且冇较好的特异性，其中，SP-D在动物实验中可作为注入GM-CSF抗体后监测病情发展的指标。（3）BALF：PAP患者的BALF可作为确诊依据，典型的BALF呈乳白色牛奶样，静置后分层，可有黄色沉淀析出，PAS染色阳性，镜下可见细胞碎片、表面活性物质颗粒及一些蛋白样物质。（4）组织活检和病理学检查：肺活检是PAP诊断的金标准，但不是诊断必需，且存在假阴性。近年来经纤维支气管镜肺活检（TBLB） 因其操作方便、创伤小等优势已逐步取代人部分开胸肺活检。镜下典型病理表现为肺泡内充满无定形PAS染色阳性颗粒，而肺泡上皮和间质细胞正常。本例患者初诊吋以“两肺弥漫性病变性质待定”收入院，诊断不明，一度试用抗感染、抗纤维化、抗过敏治疗，均无明显疗效，经胸腔镜肺活检病理检查示人部分肺泡腔内充满均匀红染无结构物，PAS染色阳性，进而确诊为PAP。PAP总体预后不佳，有自愈病例报道，部分经治疗后病情仍逐步进展，最终死于呼吸衰竭和肺部感染。一般病程5〜10年。除少数PAP患者可自行缓解外,大多数患者均需接受治疗。过去曾使用的糖皮质类固醇激素、碘化钟溶液、胰蛋白酶吸入等治疗，均无肯定疗效，大多为临床弃用。全肺灌洗(wholelunglavage,WLL)是0前公认的冇效治疗方法，因其灌洗液冋收理想、疗效满意而优于经支气管镜分段肺灌洗。但全肺灌洗存在低通气、肺出血、加重缺氧等风险，有一定危险性，且技术要求高，操作流程复杂，术后复发率高。近年针对PAP发病机制的研究，也为PAP治疗拓展了新的道路。对确定由GM-CSF不足引起的原发性PAP,可给予GM-CSF替代治疗。给药方式主要为皮下注射和雾化吸入。有报道称，皮下注射给药的有效率可达48%,雾化吸入给药有效率可达68%〜91%。iL在WLL物理清除部分肺泡表面脂质及抗GM-CSF抗体后，给予GM-CSF吸入治疗或可冇更大获益。0前GM-CSF治疗尚不成熟，远期疗效、长期治疗不良反应等尚有待深入研宄。此外，利妥昔单抗、血浆置换、造血干细胞移植和骨髓移植等均作为PAP治疗的研宄方向，均奋成功治疗的个案报道。肺移植在治疗PAP方面，因存在移植后复发而不为临床推崇。综上所述，PAP发病率低，临床罕见，临床表现无特异性，误诊、漏诊率高，确诊有赖肺组织活检及PAS染色，血清GM-CSF抗体、血CEA、血清LDH对诊断及评定病情严重程度有一定的指示作用。WLL是PAP主要的有效治疗方法，GM-CSF治疗、血浆置换等为新的治疗方向。【参考文献】[1】耿志华，蔡映云，张敦华.肺泡蛋白沉着症发病机制及苏治疗的研究进展 [J].国外医学内科学分册，2002,29(9)377-380.[2】周贤梅，白久武，蔡后荣等.粒一巨噬细胞集落刺激因子及肺表面活性蛋白在肺泡蛋白沉积症患者肺内的表达[」].中华内科杂志，2005,44(11):832-835.[3】陈灏珠，林果为等.实用内科学(第14版)[M].北京：人民卫生出版社,2013.1799-1800.［4］佘巍巍，曾锦荣，王昌明等.国内20年肺泡蛋白沉积症误诊原因汇总分析［J］.中国综合临床，2009,25(12):1276-1278.［5］姜静波，吴宏成，汤耀东等.肺泡蛋白沉积症的临床分析和诊治的探讨［J］.临床肺科杂志，2008，13(1):14-44.［6】陈小燕，阳甜，杨勇.肺泡蛋白沉积症诊治进展［」］.国际呼吸杂志，2010,30(18):1148-1152.［7】田夏秋，钱小松，冀锐锋等.肺泡蛋白沉积症研究进展［」］.国际呼吸杂志，2012,32(14):1113-1116.［8】陈红波，张承云，程德云等.特发性肺泡蛋白沉积症全肺灌洗和粒-巨噬细胞集落刺激因子吸入治疗疗效观察［」］.临床内科杂志，2010,27(3):168-170.