基因与乳腺癌的靶向治疗

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1、Her2基因与乳腺癌的靶向治疗Her2基因的结构和功能Her2基因Her2基因位于人17号染色体长臂的2区1带(17q21)的跨膜糖蛋白,是人表皮生长因子受体家族第2号成员。该家族还包括Her1Her3和Her4三个受体成员,它们由胞外区,跨膜区和胞内区构成。Her2受体胞内区有酪氨酸蛋白激酶活性,主要调控细胞增生、转化和凋亡。分子靶向治疗分子靶向治疗-----在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导

2、致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。乳腺癌与靶向治疗通常乳腺癌的治疗是以手术、化疗、内分泌治疗和放射治疗相结合的综合治疗，经过长期的医学实践，以上四种治疗方法取得了稳定、可靠的疗效，但随着时间的推移，作为传统治疗手段其在发展中遇到了瓶颈，很难再进一步提高疗效，且毒副作用明显，已经不能满足乳腺癌患者越来越高的要求。HER2的致癌基因与乳腺癌在乳腺癌的发病因素中，HER2的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在着HER2基因的过度表达，该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、

3、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标。Her2已被公认为是乳腺癌肿瘤标记物检测中的一个金标准。Her2诱发肿瘤的机制Her2蛋白介导细胞的生长和分裂。在Her2阳性的乳腺癌细胞内，Her2基因大量扩增，导致Her2蛋白10倍到100倍的过表达，从而引起细胞分裂失控，侵润性生长。Her2原癌基因介导的主要信号通路Her2原癌基因介导的主要信号通路包括:丝裂原活化蛋白激酶通路,磷脂酰肌醇-3-激酶通路等。Her2通过这些信号转导通路使细胞增殖周期变短,恶性表现增强以及抗凋亡。Her2基因的检测实验室测定Her2状态的最常用的检测手段是免疫组化(IHC)和

4、荧光原位杂交(FISH)。IHC用于检测肿瘤细胞膜表面过度表达Her2蛋白。FISH方法则用于检测肿瘤细胞内扩增的her2/neu基因片段。针对Her2的靶向治疗由于Her2基因位于细胞表面,易被抗体接近,故Her2基因可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。第一个针对HER2基因的靶向治疗药物曲妥珠单抗Herceptin(赫赛汀)，从1998年正式开始在临床应用至今已整整10年，被证明是一个有效的药物。曲妥珠单抗是一种人源化抗体，能特异性地与基因HER2所表达的蛋白受体在肿瘤细胞膜外结合，从而阻断肿瘤细胞的信息传播通道，达到治疗恶性肿瘤的目的。Herceptin

5、的抗肿瘤机制①抑制Her2与Her1、Her3或Her4形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递;②介导Her2受体的内吞降解以减少其细胞表面密度,抑制肿瘤的进一步生长;③通过诱导p27和p130蛋白,大量减少S期细胞数目;④下调细胞表面的Her2蛋白、减少血管内皮生长因子的产生;⑤通过介导对过度表达Her2肿瘤细胞的ADCC(抗体介导的细胞毒作用)和CDC(补体介导的细胞毒作用)抑制肿瘤生长。Herceptin治疗的适应症IHC检查结果为Her2(++～+++)或FISH检查结果为(+)推荐用法目前Herceptin治疗的推荐用法为:首剂4mg/kg,

6、静脉滴注,以后每周维持剂量2mg/kg,可一直应用至疾病进展为止。未来乳腺癌靶向治疗的可能新靶点1.针对肿瘤血管新生2.针对细胞凋亡3.针对细胞内信号传导4.针对生长因子或生长因子受体5.端粒酶:端粒酶抑制剂6.肿瘤细胞耐药性:耐药逆转剂7.促进恶性细胞向成熟分化:分化诱导剂8.特异性杀伤癌细胞:抗体或毒素导向治疗9.增强放疗和化疗疗效:肿瘤治疗增敏剂10.提高或调节宿主免疫功能:生物反应调节剂这些新措施大多还处于临床前期研究阶段,相信它们中至少部分会象Herceptin一样用于临床,给乳腺癌的治疗带来生机。谢谢