巨噬细胞移动抑制因子对小鼠血管外膜成纤维细胞增殖、迁移及表型转换的影响及雷公藤内酯醇的抑制作用

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1、广州医学院硕士学位论文巨噬细胞移动抑制因子对小鼠血管外膜成纤维细胞增殖、迁移及表型转换的影响及雷公藤内酯醇的抑制作用学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。文中依法引用他人的成果、对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。本人如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1．交回学校授予的学位证书；2．学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3．本人按照学校规定的方式，对因不当取得学位

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4、)发病率均有增高趋势，与人口的老龄化有密切相关，是21世纪人类面临的健康挑战。冠心病的治疗以药物治疗及手术治疗为主，目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗已成为冠心病的重要治疗手段。但术后冠状动脉内膜撕裂、夹层形成、冠脉痉挛、冠脉急性闭塞、再狭窄(restenosis，RS)等并发症的存在，阻碍了冠状动脉介入技术的进一步发展。一般认为RS是由血管壁损伤、弹性回缩、内膜增殖、血管平滑肌细胞激活、转化、迁移与异常增殖、血管重塑、血管活性物质改变及细胞凋亡等原理所致[1]。但近来研究发现，血管外膜成纤维细胞(ad

5、ventitialfibroblasts，AF)增殖、迁移(migration)和表型转换(phenotypeconversion)，继而合成分泌细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）导致损伤动脉外膜瘫痕形成、弹性回缩，引发血管外膜再塑形也是PCI术后再狭窄的重要机制之一[2]。巨噬细胞移动抑制因子（macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF）是由Bloom和David两组科学家于1966年研究活化T淋巴细胞时发现的[3-4]，是一种可溶性的细胞因子，该因子在体外能抑制巨噬细胞的自由移动，并引起巨噬细胞在Ⅳ型超敏反

6、应中的聚集。现认为MIF是一种多效性的促炎症细胞因子，参与多种生理生化过程，如：炎症反应、免疫应答、细胞增殖、血管生成以及肿瘤形成等[5]。KimJY等[6]以MIF刺激系统性硬化症患者的皮肤成纤维细胞，可观察到细胞表型发生改变，并伴有细胞外基质增多、胶原合成增加，也有研究了发现MIF参与了动脉粥样硬化的形成[7]和动脉损伤后新生内膜形成[8-9]。Sasaki等[10]发现MIF可以促进肾小球纤维化形成，提示MIF在成纤维细胞增殖、胶原合成和器官纤维化中具有重要作用。于体外细胞实验中，MIF可影响众多类型细胞的增殖作用，如人类血管内皮细胞[11]、滑膜样成纤维细胞[12

7、]，MIF也可引起众多类型细胞的迁移作用，如平滑肌细胞[13]，肝癌细胞[14]和人真皮微血管内皮细胞[15]，也可引NIH3T3细胞的表型转换[16]，但对血管外膜成纤维细胞（adventitialfibroblasts，AF）的作用鲜有报道。雷公藤内酯醇(triptolide，TP)，又称雷公藤内酯、雷公藤甲素，是从卫矛科雷公1广州医学院硕士学位论文巨噬细胞移动抑制因子对小鼠血管外膜成纤维细胞增殖、迁移及表型转换的影响及雷公藤内酯醇的抑制作用藤属雷公藤(IripterygiumwilfordiiHook.F)、昆明山海棠[