相转移法合成萘丁美酮

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1、相转移法合成萘丁美酮【摘要】研究萘丁美酮的合成工艺.〔方法〕以6-羟基-2-萘甲醛为原料，经成醚、还原、氯代、缩合及水解等反应合成目标化合物.〔结果〕产物及中间体结构经1H-NMR，IR，MS确认，总产率为50.4%.〔结论〕相转移法合成萘丁美酮具有所用试剂易得，操作方法简便，反应条件温和，成本较低等优点.【关键词】化学，药物;相转移催化剂;合成　　萘丁美酮（Nabumetone，1）是英国Beecham公司开发的非甾体类抗炎药，化学名称为4-（6-甲氧基-2-萘基）-2-丁酮〔1〕.本品属于酮型结构的前体药物，

2、在肝脏内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸，具有解热、镇痛及抗炎等作用，是非酸型NSAIDs，活性代谢物无肝肠循环，几乎全部经尿液排出体外，胃肠道反应小，副作用少，耐受性好〔2〕.近年来研究发现，NSAIDs可干扰某些抗高血压药的作用，但萘丁美酮却无此作用，因此被认为是目前最安全的NSAIDs之一〔3〕.萘丁美酮的合成方法主要有:1）将中间体3与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，以Pd-C为催化剂催化氢化;2）在AlCl3存在条件下将β-萘甲醚与丙烯腈作用，再与CH3Cl的Grignard试剂反应，经水解得萘丁美酮〔4～7

3、〕.第一条合成路线催化氢化所需Pd-C价格昂贵，且操作繁杂;第二条合成路线反应要求无水，条件苛刻，不利于工业化生产.本实验参照文献〔8～10〕，在相转移催化剂条件下催化氢基化得到关键中间体5，在酸性条件下水解得到化合物1，具体合成路线如下:　　1材料　　熔点用X-5型显微熔点测定仪测定，温度未经校正;氢谱用BrukerAV-300型核磁共振仪测定，以氘代氯仿为溶剂，以TMS为内标物;质谱用HP1100LC/MS1946A型质谱仪测定.本实验所用试剂均为AR级或CP级.　　2方法与结果　　2.16-甲氧基-2-萘甲

4、醛（3）的制备将0.40g（10mmol）氢氧化钠溶解于5mL蒸馏水中，加入1.72g（10mmol）6-羟基-2-萘甲醛，搅拌下缓慢滴加硫酸二甲酯1.26g（10mmol），混合物回流2h.利用二氯甲烷（50mL×3）萃取反应液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶，得白色固体1.67g，收率为90%，熔点为79℃～80℃〔5〕.　　2.22-氯甲基-6-甲氧基萘（4）的制备将1.49g（8mmol）化合物3溶解于10mL甲醇中，置于冰浴中，加入0.2g（5.4mmol）硼氢化钠，搅拌2h.减压蒸除甲醇，加

5、入5mL蒸馏水，乙醚萃取（10mL×3），合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，得白色固体1.43g，收率为96%.将此固体溶解于10mL乙醚中，搅拌下滴加氯化亚砜0.8mL（11mmol），回流2h，蒸除溶剂及过量氯化亚砜，真空干燥，得浅黄色固体1.32g，收率为89%，熔点为92℃～93℃.　　2.32-（6-甲氧基-萘-2-甲基）-3-氧代-丁酸乙酯（5）的制备将1.24g（6mmol）化合物4溶解于15mL乙腈中，加入乙酰乙酸乙酯1mL（9mmol）、四乙基溴化铵0.04g（0.2mmol

6、）、无水碳酸钾0.41g（3mmol）及氢氧化钠0.08g（2mmol），氮气保护下回流3h，过滤，洗涤，减压蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得浅黄色固体1.46g，收率为81%，熔点为136℃～137℃.1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ7.72～6.94（m，6H），4.35～4.30（m，2H），3.93（s，3H），3.65～3.63（t，1H），3.37～3.32（m，2H），2.15（s，3H），1.31（t，1H）.IR（KBr），cm-1:1735（υC=O）;1677（υC=O）;1625（υ

7、C=C）;1276（υC-O-C）.MS（m/z）:301.53（M+）.　　2.4萘丁美酮（1）的制备将1.21g（4mmol）化合物5溶解于10mL乙醇中，加入5mol/L盐酸溶液4mL，回流6～8h，减压蒸除溶剂，溶解于适量乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液洗涤有机相至pH8～9，再用蒸馏水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体，经无水乙醇重结晶得白色针状结晶体0.74g，收率为61%，熔点为79℃～80℃〔5〕.1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ7.64～6.98（m，6H），3.90（s，3H

8、），2.95～2.92（t，2H），2.35（s，3H），2.23～2.20（t，2H）.IR（KBr），cm-1:1737（υC=O）;1620（υC=C）;1275（υC-O-C）.MS（m/z）:229.45（M+）.　　3讨论　　乙酰乙酸乙酯烷基化的经典方法是以醇钠为缩合剂，反应需无水条件，时间长，收率较低且操作不便.为此，本文采用相转移催化法，以无机碱为缩合剂，