肥胖及慢性肾病

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1、肥胖与慢性肾病临床肾脏病杂志 2014-01-10 Kromer等在高血压检测及随访工程（HDFP）中对5897名成人高血压患者随访5年，发现慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）患者中肥胖患者CKD发生率高达34%，排除糖尿病的影响因素后，超重和肥胖仍与CKD发病率明显相关。美国CKD发病原因的荟萃分析也表明，大约24.2%的男性和33.9%的女性CKD患者发病与肥胖相关。许多研究发现，超重或肥胖者更易于出现蛋白尿，亦发生高血压肾病，糖尿病肾脏疾病、局灶节段硬化性肾病、尿酸盐或草酸盐结石、肾细胞癌等。

2、随着病情进展，超重或肥胖的上述疾病患者更快进入终末期肾功能不全。反之，减肥后上述病情可获得缓解。由此可见，肥胖不仅仅是CKD发生的危险因素之一，同时也加速了CKD病情的进展，故将由肥胖引起的一系列肾脏改变命名为肥胖相关性肾病（obesityrelatedglomerulopathy，ORG）。ORG多见于成年肥胖患者，男性多于女性，老年及儿童肥胖者也可发病。近年来中国人ORG的发病率呈现快速上升趋势。肥胖对肾脏的影响包括功能性和器质性两方面，功能性影响主要是肾小球高灌注和肾小球高滤过。器质性影响主要表现为局灶节段硬化，肾小球体

3、积增大，系膜增生和足细胞功能改变，足突融合。二者相互联系，共同促进ORG的发生发展。研究显示，内脏脂肪的堆积，尿蛋白排泄增加的同时，伴随肾小球率过滤升高，提示血流动力学异常在肥胖导致肾脏损伤中起着关键的作用。肥胖患者血流动力学改变，压力过高导致肾小球体积增大、肾小球毛细血管拌扩张、肾小球滤过膜及相关分子结构相应发生变化，引起肾小球肥大、超滤最终导致蛋白尿。一、ORG的发病机制ORG的发病机制迄今仍不甚明了，众多研究表明，ORG可能与下列因素有关：1.胰岛素抵抗及高胰岛素血症：肥胖患者机体脂肪贮存过量，脂肪降解加剧，释放大量游离

4、脂肪酸进入门静脉系统，严重阻碍肝脏摄取和灭活胰岛素导致肝脏糖利用和糖元异生障碍，最终循环胰岛素的浓度增加。另外脂肪组织还可以释放包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）在内的细胞因子共同作用导致胰岛素受体的表达下调而产生胰岛素抵抗，肥胖加重而致肾损伤。2.脂肪细胞因子异常：体质量增加时，脂肪堆积，脂代谢异常，脂肪组织合成和释放多种脂肪细胞因子，引起高瘦素血症、低脂联素血症、游离脂肪酸增加等，从而导致胰岛素抵抗，肾脏足细胞足突消失融和，或，因脂质代谢异常触发炎症反应等，这些均直接或间接造成肾脏结构和功能损害引起

5、ORG。3.肾脏血流动力学变化：体质量增加致使每个肾单位的工作量增加，肾小球高灌注及毛细血管内压力上升，导致肾小球超滤。同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活及交感神经兴奋也造成血流动力学异常，引起肾脏高灌注及高滤过和肾脏损伤。4.肥胖可使RAAS系统激活，其可能原因是：①高瘦素血症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗；②内脏脂肪使肾门和（或）肾实质受挤压而出现肾前性缺血；③内脏脂肪合成血管紧张素（Ang）和AngⅡ1型受体增加；④脂肪细胞分泌血管紧张素原、肾素、血管紧张素转换酶在内的RAAS系统的其他物质，刺激醛固酮的分泌。

6、脂肪组织还分泌AngⅣ和Ang（1-7）的受体，局部分泌AngⅡ和其他血管紧张素多肽，各种原因的RAAS系统激活，最终均可直接或间接致肾损害。5.炎症反应：肥胖与系统性炎症有关，但其分子机制尚不明了。可能与脂肪组织分泌C反应蛋白（CRP）、TNF-a、IL-6、巨噬细胞移动抑制因子增多，脂联素减少有关。Gotoh等研究发现，脾切除术加剧了高脂饮食患者肾脏和高血压的所致的炎症反应，而该炎症反应可被系统中的IL-10所抑制。此外，ORG患者存在肾间质肥大细胞数量增多，其主要分布在肾小管周围间质纤维化处及肾小球球囊周围，其数量与体质

7、量指数（BMI）、血压、肾小管损伤及肾功能恶化之间存在显著的相关性，表明肥大细胞参与了ORG的发生和发展过程。二、OGB的病理改变ORG病理改变主要表现为肾小球体积增大，伴或不伴局灶节段性硬化。肾小球肥大伴肾小球血管密度降低可能是ORG的组织学特征性表现。电镜下主要改变为足细胞肿胀、微绒毛化和足突融合。根据病理改变特点，可将ORG分为肥胖相关性肾小球肥大症（OB-GM）和肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化症（OB-FSGS）。OB-GM仅见肾小球体积增大，而无球性或节段性肾小球硬化，肾小管及肾间质病变轻，小动脉正常或呈轻-中度玻璃

8、样变，免疫荧光检查常阴性。OB-FSGS除肾小球体积增大外还有局灶节段性肾小球硬化，FSGS，OB-FSGS表现与特发性FSGS相似，在肾小球病变节段上有时可有IgM和C3沉积。电镜下，ORG患者上皮细胞足突融合和微绒毛化不明显，脏层上皮细胞胞浆内可见较多脂质及蛋白吸收滴。与