第10章 化学合成药物的工艺研究.doc

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1、第十章化学合成药物的工艺研究1、选择并确定工艺路线总的原则是生产的现实性、经济的合理性和技术的先进性。2、药物合成工艺路线的选择和评价（选择合成工艺路线必须要考虑的六个基本问题）（1）原辅材料的供应和更换，即考虑单耗——生产一公斤产品所需格斯各种原料的公斤数。成本——生产一公斤产品所需要各种原材料的价钱之和。（2）化学反应类型的选择“平顶型”反应——在最佳条件附近，反应条件波动时，收率基本不发生大的变化。“尖顶型”反应——在最佳条件附近，反应条件波动时，收率就会发生大的下降。总的原则是尽量选择那些属于“平顶型”反应，但也不是一层不变的。对于“尖顶型”反应

2、，工业生产上可以通过精密的自动控制予以实现。(3)合成步骤、操作与总收率会聚式合成：若原料先分别与其他原料连接成几个中间体，然后再汇总成目标分子，这种方式成为~。会聚性程度越高，其效率也越高。所以在设计或选择合成路线时，应该尽量考虑会聚性程度高的路线。（4）单元反应次序安排单从收率考虑，应该把收率低的单元反应放在合成路线的前面，而把收率高的反应放在后面，这样做符合经济原则，有利于降低成本。但最佳安排需实验和生产验证。“一勺烩”（或“一锅煮”）：工艺在合成步骤变革中，如果一个反应所应用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不太大时，就可以将两步或几步反应按照

3、顺序，不经分离在同一个反应釜中进行的工艺。例题：比较A和B两个方案的优缺点。从对硝基苯甲酸合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因的过程中，硝基还原和羧基酯化这两步反应先后次序可以颠倒，都可以得到普鲁卡因。答案：A法比B法好。如果采用Ｂ法，即采用先还原后酯化的步骤，不仅还原产物分离困难（苯环的硝基还原通常采用盐酸－铁粉还原，羧基和铁离子形成不溶性的沉淀混在铁泥中，不易分离），而且由于B法中对氨基苯甲酸的酯化反应活性较A法中的对硝基苯甲酸的活性要低，导致Ｂ法中的酯化收率不如Ａ法高，故生产上多采用Ａ法先酯化后还原的顺序。（5）技术条件与设备要求（6）安全生产和环境保护3、

4、药物合成工艺的实验室研究（小试研究）药物生产工艺研究的8个主要任务：1）配料比2）溶剂3）催化作用4）能源供给5）反应时间及监控6）后处理7）产品的纯化和检验8）安全和“三废”处理。（1）反应物的浓度和配料比基元反应：反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子反应。非基元反应：反应物分子在碰撞中需要经过若干步，即若干个基元反应，才能转化为生成物分子的反应。质量作用定律：当温度不变时，化学反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于等于反应式中各反应物的系数。例题：配料比对反应的影响。磺胺类药物的关键中间体对乙酰氨基

5、苯磺酰氯（ASC）的合成，是由乙酰苯胺和氯磺酸反应而得，氯磺酸的用量越多，即与乙酰苯胺的配比越大，收率就越高。为什么？（P198）答：氯磺酸过量的主要目的：①提高氯磺化反应的速率和收率，因为其中的第二步反应式可逆的；②降低硫酸在反应中所起的作用，减少副反应；③弥补原料乙酰苯胺中带入的少量水分引起的氯磺酸的水解作用的损失；④氯磺酸在氯磺化中还起溶剂作用。（2）加料次序和方式需要考虑的9个问题：①原料A和B的纯度、②加料方式（包括正加、反加、并加、滴加、一次加入等）；③加料时的温度；④检测项目和检测点的设立；⑤是否需要使用反应溶剂进行溶解稀释加料，如果需要使

6、用，选用什么溶剂合适；⑥两种物质量的配比；⑦加料器型式；⑧反应器型式；⑨加料时状态，如是否搅拌和加温等。例题1：比较两种加料方案。抗结核药物异烟肼生产中4-甲基吡啶的氧化（KMnO4法），生成异烟酸，加料次序有顺式和反式两种。顺式加料是先加4－甲基吡啶和水，然后分批加入KMnO4；反式加料是先将KMnO4溶于水，然后加入4－甲基吡啶。答：顺式加料好。反式加料的缺点：①氧化浓度极高，4-甲基吡啶氧化成异烟酸后容易被进一步氧化，生成草酸和NH3等，使收率下降。②反应太剧烈，放热量大，温度难控制，常发生冲料。③KMnO4溶解性差，需要增加水量，降低了设备的利用

7、率，造成生产能力下降。相反，顺式加料不会出现这些问题，而且反应收率也高。例题2：氯霉素的生产中，对硝基－α－乙酰氨基苯乙酮的合成，是用对硝基－α－氨基苯乙酮盐酸盐在乙酸钠的存在下用乙酸酐酰化而成。对硝基－α－氨基苯乙酮盐酸盐在乙酸钠的存在下脱盐酸成游离氨基物65，容易发生双分子缩合，遇到空气氧化成紫红色的吡嗪化合物（67）。正确的加料次序是先加对硝基－α－乙酰氨基苯乙酮盐酸盐和乙酸酐，然后滴加乙酸钠溶液，次序绝对不能颠倒。如果颠倒，则生成游离的对硝基－α－氨基苯乙酮（65）而发生双分子缩合，再被空气氧化成紫红色的吡嗪化合物，影响产品收率和质量。（3）化学

8、反应温度和压力①反应物是气体，在反应过程中体积缩小，加压有利于反应的完成。②反应