化学合成药物的工艺研究课件

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1、有机化学教研室黄淮学院化学化工系第八章化学合成药物的工艺研究第一节药物合成工艺路线的评价与选择第二节化学药物合成工艺的实验室研究化学制药工艺学例如：解热镇痛药扑热息痛的合成1、以对硝基苯酚为原料Fe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高2、以苯酚为原料收率80～85％用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题原料易得，收率高（95～98%）钯碳价格昂贵，成本高二、药物合成工艺路线的选择1、原辅材料的供应选择工艺路线，首先

2、应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。对于准备选择的合成路线，原辅材料的成本和总成本，进行经济核算。单耗：生产单位质量产品所需要的各种原料的质量。成本：生产单位质量的产品所需要的各种原料的费用之和。成本2、反应类型的选择一个化学药物的制备常可以采用不同的工艺路线，不同工艺路线又可以由不同的化学反应来组合，比如在芳环上引入甲酰基。相同的母核，引入基团时可选用不同的反

3、应类型。“平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大的反应，叫~。“尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率的影响明显的反应，叫~。在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。化学制药工艺学3、合成步骤、操作方法与收率路线一：路线二：串联反应汇聚反应若两条路线各步收率一样，则汇聚反应优于串联反应另外在各步反应中还要考虑到操作的工序问题，有的反应从反应式看来步骤很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九个化学反应，但经过改革后采用“一锅炒或一勺烩

4、”几步合并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。例如：糖精钠的合成工序1：胺化、降解、酯化工序2：重氮化、置换、氯化工序3：胺化、酸析工序4：成盐操作工序的繁简牵涉到设备投资和厂房建筑方面的问题，因此工序越简单越好。第一节药物合成工艺路线的评价与选择如：用对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因：4、单元反应次序安排和合成步骤改变路线1优于路线2：路线1中对硝基苯甲酸分子中因硝基为吸电子基，酯化反应活性较2中对氨基苯甲酸大。2中中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。第一节药物合成工艺路线的评价与选择经济原则：收率低的放

5、前面顺序问题：5、技术条件与设备要求高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等成本、生产率、劳动保护、环境保护技改第一节药物合成工艺路线的评价与选择6、安全生产与环境保护在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑技术是否先进、经济合理、还要安全生产与“三废”防治，尽量不用或少用易燃易爆和有毒的物料，同时还要考虑中间体是否有毒。如必须采用有毒物质则要考虑安全技术措施，必要时还要拟订实验研究计划。为了确保安全生产和操作人员的安全和健康，必须认真贯彻执行国家关于环境保护的政策和规定。搞工艺的三分之一的时间用在安全生产和环

6、境保护方面。第二节化学药物合成工艺的实验室研究根据初步选定的路线和操作方法，一般先用较纯的化学试剂为原料进行实验室研究，这样可以排除由于原料中的杂质而影响反应的正常进行。目前我国药品规格一般规定有：一级：即保证级试剂（G•R）；二级：分析试剂（A•R）；三级：化学纯试剂（C•P）；四级：实验试剂（L•R）；另外还有工业品（T•P）。实验室用得最多的是A•R和C•P级。化学反应的内因和外因一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和外因所决定。化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体

7、异构现象、功能基团活性、各种原子和功能基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。化学反应的外因：包括反应的配料比、浓度、溶解度、催化剂、pH值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、设备状况、生成物的后处理及质量检查等。药物生产工艺研究的八个重大课题：1)配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。

8、4)能量供给化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。8)安全和三废处理研究反应条件的方法药物的生产工艺是各种化学单元反应和化工单元操作的有机组合和综合应用。在工艺研究中研究的是化学反应条