化学合成抗菌药物ppt培训课件

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1、化学治疗药物第三十三章化学合成抗菌药物化学治疗法（化疗）用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所致的疾病的治疗GerhardDomagk(1895-1964)化疗药物抗菌药抗病毒药抗寄生虫药抗癌药第一节抗菌药物基本概念由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质1、抗生素（antibiotics）抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品2、抗菌药（antibacterialdrugs）对病原菌具有杀灭或抑制生长繁殖的作用(前者

2、称杀菌药，后者称抑菌药)用于对病原菌所致的感染性疾病的治疗抗菌药物抗细菌药物抗真菌药物抗生素合成药物氟喹酮类磺胺类青霉素类头孢菌素类大环内酯类林可霉素类氨基糖苷类四环素类氯霉素类3、抗菌谱药物抑制或杀灭病原微生物的范围(1)窄谱抗菌药：如异烟肼(2)广谱抗菌药：四环素、氯霉素等4、抗菌活性药物抑制或杀灭病原微生物的能力体外抗菌实验(1)最低抑菌浓度（MIC）(2)最低杀菌浓度（MBC）5、化疗指数半数致死剂量(LD50)与病原体感染动物半数有效治疗剂量(ED50)之比5%致死量(LD5)与95%有效量(ED95)之比来表示6、抗生素后效应(post-

3、antibioticeffect,PAE)将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药物一定时间后，再去除培养基中的抗菌药物，结果在一定时间内细菌的繁殖不能正常生长的现象。第二节抗菌药物作用机制肽聚糖（15-50层）β-1,4糖苷键N-乙酰葡萄糖胺N-乙酰胞壁酸四肽链五肽桥N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺四肽侧链β-1.4糖苷键五肽交联桥溶菌酶作用点青霉素作用点D-丙氨酰-D-丙氨酸青霉素(A)和D-丙氨酰-D-丙氨酸(B)的立体模式氨基苷类抗生素Target:核糖体30Ｓ亚基rRNA肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAP氨基糖苷类抗生素第三节细菌耐药性

4、（抗药性）1、产生灭活酶β-内酰胺类酶——水解酶革兰阳性菌中葡萄球菌是产β-内酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素类，胞外酶，可诱导革兰阴性菌均可产生某些染色体介导的β-内酰胺酶，其中多数可水解头孢菌素。革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶远较革兰阳性菌多而广泛氨基糖苷类抗生素钝化酶——合成酶乙酰转移酶游离氨基乙酰化核苷转移酶化游离羟基核苷化磷酸转移酶游离羟基磷酰化不同的氨基糖苷类抗生素可为同一酶钝化一种氨基糖苷类抗生素可存在多个结合点氨基糖苷类抗生素存在交叉耐药性其他：乙酰基转移酶、酯酶、核苷转移酶金葡菌、链球菌和革兰阴性菌产生乙酰基转移酶灭活氯霉素链球菌、大肠

5、杆菌产生酯酶灭活大环内酯类抗生素金葡菌产生核苷转移酶灭活林可霉素2、菌体原始靶位结构的改变青霉素：PBPs改变MRSA的耐药机制：PBP2a帮助细菌合成细菌细胞壁的作用，但与β内酰胺类抗生素的亲和力极低链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌呤甲基化3、抗菌药物泵出机制喹诺酮类泵出系统氯霉素泵出系统红霉素泵出系统大肠杆菌对四环素耐药4、胞浆膜通透性的改变对四环素、氨基糖苷类摄取减少而造成抗菌作用下降铜绿假单胞菌外膜OmpF、C、D缺失，药物不易通过脂质双层脂蛋白肽聚糖脂多糖G-杆菌对青霉素固有耐药性5、

6、代谢途径改变二氢喋啶+PABA+L-谷氨酸二氢叶酸合成酶磺胺药、PAS二氢叶酸二氢叶酸还原酶TMP四氢叶酸一碳基团活化型四氢叶酸参与核酸合成与蛋白质合成小结基本术语抗菌药的作用原理耐药性产生机理抗菌药的合理应用（一）发展简史1960s第一代萘啶酸nalidixicacid大多数肠杆菌有抗菌作用第四节喹诺酮类抗菌药（Quinolones）1970s第二代吡哌酸pipemidicacid抗菌谱有所扩大:强：抗G-菌弱：抗不动杆菌属和铜绿假单孢菌差：抗G＋菌用于治疗泌尿道和肠道感染疗效差、耐药性多1980s第三代氟喹诺酮类（fluoroquinolones

7、）诺氟沙星（norfloxacin）环丙沙星（ciprofloxacin）培氟沙星（pefloxacin）司帕沙星（sparfloxacin）左氧氟沙星（levofloxacin）氟喹诺酮类的共性[构效关系]-F哌嗪环甲基哌嗪环-F,-Cl抗菌谱广[优点]强大杀菌作用：G－菌杀灭：G＋球菌杀灭：G＋杆菌高效：抗菌活性强口服吸收好价廉组织浓度高：体内分布广、组织渗透性好耐药性少，且无交叉耐药性不良反应少PAE：长1990s第四代新氟喹诺酮类洛美沙星（lomefloxacin）特点保持三代抗菌作用特点抗菌谱：进一步扩大形成正超螺旋（+）（-）DNA断裂

8、（-）封闭负超螺旋（-）（-）1.抑制DNA回旋酶A亚基切割和封口活性(二)Quinolones作用机制G-