益赛普对哮喘大鼠的抗炎作用研究

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1、安徽医科大学硕士学位论文学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。学位论文作者签名：日期：学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版

2、。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入CNKI《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名：导师签名：日期：日期：3安徽医科大学硕士学位论文益赛普对哮喘大鼠的抗炎作用研究1前言支气管哮喘（简称哮喘）是全球最常见的慢性疾病之一，全世界约有３亿哮喘患者[1]。在许多地区近10～20年哮喘患病率增高了1倍，并且不同国家和地区间的哮

3、喘流行差异极大。尽管近年对哮喘基础研究已进入分子和细胞研究水平，对哮喘的防治有一系列规范性指导性文件，但即使在工业化国家，哮喘的患病率和发病率，尤其在小于6岁儿童中仍呈上升趋势。目前哮喘尚无法根治,其主要治疗目标是达到并维持哮喘症状的控制。研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率。因此，吸入激素是长期治疗哮喘的首选药物。但是过多增加吸入激素剂量对控制哮喘的获益较小而不良反应增加，也不能够逆转气道重塑，而且有5-10%的患者表现为难治性哮喘，对糖皮质

4、激素不敏感。此外，长效β2-受体激动剂也是控制哮喘的一线药物，但长期单一应用β2-受体激动剂可造成细胞膜β2-受体的向下调节，表现为临床耐药。因此，寻找有效替代治疗方案对哮喘治疗，尤其是难治性哮喘有着重要意义。肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF-α）主要为TH1细胞因子，单体分子量为17000，可由气道上皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及血管内皮细胞产生。其生物学活性广泛，与哮喘气道炎症细胞浸润、黏液生成、气道高反应性形成及病情程度均存在密切联系。研究发现在哮喘患者气道中TNF–α

5、含量及信使核糖核酸（Messengerribonucleicacid，mRNA）表达水平均明显高于正常人[2]。阻断或抑制TNF通路为哮喘治疗提供新方法。TNF免疫调节剂主要包括依那西普、英夫利昔、阿达木单抗，现主要用于强直性脊柱炎、类风湿关节炎等慢性炎症性疾病的治疗。在国外相关研究中，TNF12安徽医科大学硕士学位论文免疫调节剂对哮喘的疗效尚存在一定争议。在Howarth等[3]的试验中，15例重症哮喘患者连续12周皮下注射依那西普（25mg/次、每周两次），检测后发现第一秒用力呼气容积（Forcedexpiratoryvolumeinonesecond

6、，PEV1）、气道高反应性和哮喘控制问卷调查(AsthmaControlQuestionnaire，ACQ)得分均明显改善。同样，Berry等[4]在一项随机双盲交叉研究中，选择了重症哮喘患者、轻度哮喘患者及对照组各10名，连续10周皮下注射依那西普（25mg/次、每周两次），结果证实依那西普能够明显改善PEV1及哮喘生活质量问卷（AsthmaRelatedQualityofLifeQuestionnaire，AQLQ）得分，同时外周血TNF-α水平及痰液中组胺水平也有所下降。然而，Erin等[5]的试验中，38例中度哮喘患者运用英夫利昔治疗6周，结果与对

7、照组相比发现，尽管哮喘急性发作次数减少，但呼气峰值流速（peakexpiratoryflow，PEF）下降却不明显。后来Morjaria等[6]在试验中将39名重症哮喘患者分成治疗组（19名）及对照组（20名），治疗组患者给予依那西普干预12周（50mg/次，每周一次）。结果发现相对于对照组而言，虽然治疗组患者痰液中巨噬细胞数目及C反应蛋白均有明显下降，但是ACQ得分只是轻度提高。而在AQLQ得分、PEF、气道高反应性及急性发作次数方面，两组间并没有明显差异。本课题针对依那西普（商品名益赛普，上海中信国建药业有限公司生产）对哮喘疗效进行研究。通过检测各试验

8、组大鼠支气管灌洗液（bronchoalveolarlavagefl