药物毒理学 第六章

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1、第三节药物对呼吸系统毒性作用与常见类型10/4/20211药物对呼吸系统的损伤来源：药物或其代谢物的直接毒性作用；药物诱发的变态反应；药物代谢中产生的氧自由基等间接性的毒性作用；药物影响了其他系统或凝血功能等非呼吸系统的毒性作用。10/4/20212药物的给药途径和理化性质对毒性作用的影响：吸入的气体和颗粒性药物；雾化吸入的药物微粒；经其他途径进入呼吸系统的药物及其代谢物。10/4/20213药物对呼吸系统的毒性作用的常见类型：一、抑制呼吸中枢性和外周性呼吸麻痹作用机制：1.阻断呼吸肌神经肌肉接头的Nm受体，直接引起呼吸肌麻痹（肌松药，如琥珀胆碱等）；10/4/202142.抑

2、制钙离子的内流，减少运动神经末梢乙酰胆碱释放，阻断神经肌肉接头的传递而引起呼吸肌麻痹（钙通道阻滞剂等）。10/4/20215二、呼吸道反应1.鼻塞药物舒张鼻部血管，引起鼻组织充血、水肿，影响鼻腔通气所致。2.喉头水肿血管神经性水肿发生在喉部所造成的，大多属于Ⅰ型变态反应。10/4/202163.哮喘诱发变态反应；影响支气管平滑肌的神经调节；干扰呼吸道活性物质的代谢；对呼吸道的局部刺激。4.咳嗽与呼吸道局部的状态和反应性有关。10/4/20217三、肺水肿由于肺脏血管丰富、组织疏松，药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高，以及血容量过大和左心衰竭等均容易引起程度不同的肺水肿。10/

3、4/20218四、肺炎及肺纤维化药物引起的肺炎除了吸入给药直接引起Ⅰ型肺泡上皮细胞的损伤外，其他给药途径引起的肺部炎症损伤一般表现为肺组织的间质性炎症。各种长期接触药物引发的慢性肺部损伤，最终都可引起肺纤维化。10/4/20219对肺脏产生直接毒性作用和自由基损伤的药物通常为化学性质活泼的细胞毒性抗肿瘤药，如博来霉素。药物引起间质性肺炎、过敏性肺炎和红斑狼疮样肺炎等均与药物的肺部变态反应性炎症损伤有关，主要为Ⅲ型和Ⅳ型变态反应。10/4/202110五、肺栓塞由用药引起的外周血管内皮损伤、血液高凝状态等诱发了静脉血栓形成，脱落的栓子随静脉血回流，泵入肺动脉堵塞血管造成的。10/4

4、/202111六、肺出血肺血管网面积巨大，尤以细小的血管和毛细血管网为丰富，在凝血和止血功能障碍的情况下，肺脏易于发生出血。10/4/202112七、肺动脉高压在缺氧、炎症等刺激或损伤的情况下，肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。常见引起肺动脉高压的药物的作用机制：1.阿米累司等减肥药，通过增强5-羟色胺的作用，促进肺血管平滑肌细胞增殖、肺动脉收缩。2.苯丙胺类等毒品具有拟交感的活性，收缩肺血管。10/4/202113第四节呼吸系统毒性的检测10/4/202114一、呼吸功能检查通气功能潮气量、肺活量、气道阻力和肺顺应性等机械性呼吸运动功能指标。换气功能通气/血流比值、

5、血氧分压以及肺弥散功能等，反映气体穿透气-血屏障的难易程度。10/4/202115二、组织形态学检查对呼吸系统组织、器官的解剖和大体形态学观察，可以发现有无出血、水肿、肺实变、肺气肿、肺纤维化等急、慢性病理变化。肺重是肺脏毒理学反应中的重要指标。肺组织的病理学检查是进行呼吸系统毒理学评价的主要检验指标。10/4/20211610/4/202117三、支气管肺泡灌洗液（BALF）检查支气管肺泡灌洗液，就是用生理盐水或不含二价金属离子的缓冲液灌注和冲洗气管与肺泡腔而得的液体。较常检测的BALF指标有总蛋白、磷脂组分、乳酸脱氢酶、脂质过氧化酶，以及炎症细胞的类型和数量变化等。10/4/

6、202118四、肺组织羟脯氨酸测定肺组织羟脯氨酸含量可以反映早期肺纤维化的病理变化，特异性好、相关性强。羟脯氨酸含量的变化亦可在支气管肺泡灌洗液中测定。10/4/202119五、物理学检查利用X线和超声波技术等进行检查，其优势在于可以对实验动物活体进行连续的动态观察。10/4/202120小结：药物对呼吸系统毒性作用的主要类型和机制呼吸系统毒性作用检测的基本内容呼吸系统在药物代谢中的作用与药物呼吸系统毒性的关系10/4/202121谢谢！10/4/202122