(药学)药物毒理学研究

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1、药物毒理学是根据药物的物理化学特性，运用毒理学的原理和方法，对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便降低药物对人类健康危害程度的一门科学。药物毒理学的研究目的在于阐明药理有害作用出现的模式，机制，剂量－时间－反应关系等内在的规律性，以便临床上安全合理的使用药物。一、当前国外药物毒理学研究的发展趋势1药物毒理学研究逐步走向规范化、标准化2药物毒理学研究对象从群体转向个体患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各

2、不相同造的。遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualizedmedicine）

3、的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。3基因技术进入药物毒理学各个研究领域（1）转基因动物药物毒性筛选模型（2）基因点阵芯片技术用于研究药物所致的基因表达模式的改变（3）基因敲除技术用于阐明药物的毒性作用机制4药物毒性作用机制研究进一步深化近年来在细胞周期调控、细胞凋亡、细胞癌变、信号转导、细胞发育及分化、细胞粘附和迁移等基本生物学过程中所取得的快速发展，为药物毒理学家提供了许多崭新的研究领域，如Shuey等运用5-

4、氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶导致细胞周期阻滞为中心机制建立了生理性药代模型，并用于评价其发育毒性，有效地解决了从动物实验外推到人时出现不确定性这一难题。5毒代动力学已成为毒理研究中的重要组成部分在毒性评价前进行毒代动力学试验的优点下：（1）有助于确定毒性试验的毒代动力学概况；（2）有助于选择合适的投药剂量、剂型及途径（3）有助于评价和解释可能出现的毒性（无作用剂量/中毒剂量，毒性作用机制）；（4）有助于进行动物和人之间的毒代动力学及毒性比较；（5）有助于在Ⅰ期临床试验时推荐用药起始剂量。63Rs在药物毒理学研究中的应用所谓3Rs是在生物医学实验

5、中减少（reduction）、替代(replacement)和优化(refinement)使用实验动物的简称。20世纪70年代早期，由于实验动物使用量增加和动物保护运动的兴起，3Rs研究引起了社会各界的极大关注。80年代初，著名生理学家DenidSmith在对3Rs方面的调查研究基础上，发表了《动物试验替代物》(AltermativestoAnimalExperiment)一书,他在书中对替代物所下的定义被人们广泛接受。目前，国际上3Rs是毒理学中比较活跃的研究领域，如各种Draize眼刺激试验的替代法；皮肤过敏试验中用局部淋巴结试验（lo

6、callymphnodeassay,LLNA）替代豚鼠Bueher试验；用酵母生长抑制试验替代动物急性毒性试验；用全胚胎、胚胎器官体外培养或其它动物（如鸡、鱼、果蝇、海胆或两栖动物）的胚胎的体外培养替代致畸性过筛等。替代药物毒理学主要是在通过结构活性分析得知某类药物毒性靶器官的情况下，用组织培养、器官培养、器官灌流、细胞培养等体外试验技术，评价药物毒性大小，探索药物毒性作用机制。二、未来应重点开展的研究领域1、规范测试，建立我国的GLP规范化、标准化管理体系2、转变观念，多环节多渠道开展药物毒理学研究在新药的发现、开发、评价、审批及后期临床

7、使用和监测等多个环节中，药物毒理学均发挥积极的指导和规范作用。我们应彻底转变将药物毒理学研究作为新药开发和研究的某一环节的旧观念，充分认识药物毒性和药理活性之间相辅相成、相互转化的关系。化被动为主动，准确把握药物毒性作用出现的模式，剂量-时间-反应关系等内在规律性。在新药开发的早期运用高通量体外筛选模型评价某种先导化合物的潜在毒性，并努力运用各种先进的技术手段来加以解决。该领域应重点投入的研究课题为：（1）药物毒理学资料计算机网数据库的建立（2）药物靶器官毒性作用机制及定量构效关系研究（3）药物体外替代性毒性筛选模型的建立和运用急性毒性快速

8、筛选模型致突变性体外评价模型致癌性体外评价模型（尤其是体外恶性转化试验）发育毒性体外评价模型（4）药物毒理学研究中的3Rs的研究和应用3注重机制，加强药物毒理学的基础研究药物毒理