hmga家族在肺癌的研究进展

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1、HMGA家族在肺癌的研宄进展张春(广丙医科大学第七附属医院暨梧州市工人医院心胸外科543001)【摘要】高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关。木文介绍了HMGA的基因结构和功能以及在肺癌中的主要进展。高迁移率族蛋白A(HMGA)蛋白家族是一类以AT–hooks的高度保守的DNA结合基序和一个酸性拖尾为特征的小分子的非组蛋白染色体蛋白。人HMGA蛋白家族乜括4个主要成员••HMGAla、HMGAlb、HMGAIc、HMGA2。研究显示,H

2、MGA蛋白广泛参与细胞内多种重要的核内牛.物学功能/^括调节DNA复制、转录、重组和修复等。现将HMGA与肺癌的相关研究综述如下。1、HMGA结构和功能HMGA分为HMGAI蛋白和HMGA2蛋白，分另G由HMGAI基因、HMGA2基因编码，由于HMGAI基因转录后的可变剪接，使HMGAI又分为长度有所不同的3种蛋白：HMGAIa、HMGAlb、HMGAIc。这4种HMGA的分子量均约10-llkD,氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态。HMGA家族的每种蛋白质都含有3个AT-钩结构域和1个酸性C末端［1］

3、。HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占所有蛋白质构象的73%,仅有少量的二级结构［2］。HMGA是染色质蛋白，与DNA结合会导致DNA弯曲、拉伸、成环或解链，因此也被称为“构架转录因子”。HMGA作为“构架转录因子”能够从转录水平上正向或负向调控一些基因的表达，这些基因中有些与细胞的分化有关。HMGA的酸C末端可以和HI组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成。HMGA作为转录因子的辅因子在真核生物的转录过程中发挥作用。该蛋白质在动物胚胎发育和肿瘤形成过程中扮演关键角色［3、4］。HM

4、GA1在正常的成熟组织中表达量很低，而在胚胎发生过程中表达量很高。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关，如：肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、大肠癌等［5-9］。它在恶性肿瘤形成过程中的表达量非常丰富，被认为是第一致癌基因。编码HMGA基因的染色质易位是人类肿瘤中最常见的重组之一，多数情况下，这些易位会导致产生编码杂种蛋白的嵌合基因，杂种蛋白中的AT钩模体来自于HMGA基因座，该基因座可在结构上与Jt•他基因座的异常肽序列的N端融合。此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、DNA修复和染色质结构重组等［10］。2、H

5、MGA在肺癌中的表达肺癌仍然是目前癌症死因的第1位,主要是因为绝大多数的肺癌患者被诊断出来的吋候己经是晚期了［11］。阐明其发生、发展的潜在分子学机制可能可以帮助我们早期诊断和寻求到更多有效的治疗方法。HMGA蛋白具备通过改变染色体结构而调节很多目的基因表达的能力，使得HMGA蛋白家族通常被认为是结构性转录因子。正常情况下，HMGA表达水平在胚胎吋期是最高的，而在高度分化或非分裂的成熟细胞和组织中则是表达减少或检测不出来的。HMGA家族可以作为诊断肺癌的分子标志物、判断预后的独立因素。Hillion［12］等用westernblot分析发现5例

6、肺癌细胞株HMGA1高表达，而来源于正常人支气管上皮细胞的HMGA1低表达；对7例肺癌细胞中HMGAlamRNA水平通过定量PT-PCR检测，HMGAlamRNA表达也升高。在24例肿瘤中17例（71%）HMGAlamRNA水平升高，为正常肺组织的1.5倍。由此认为HMGA1基因在肺癌的发病中可能有重要作用，在某些病理类型的肺肿瘤可能是一个合理的治疗靶点。Sarhadi等［13】通过对152例NSCLC患者组织中HMGA1和HMGA2的表达的研究，评估HMGA作为肺癌标记的可行性。发现肺癌组织较正常肺组织中HMGA1和HMGA2明显高表达。在增

7、殖、分化、发育不良的支气管上皮细胞中HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性，而HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性与低的生存期有关。HMGA2的表达与细胞增殖关系密切，而HMGA1与细胞增殖及凋亡指数无明显相关。总之HMGA在90%的肺癌组织中表达，而iL它的表达与生存期密切相关，可能成为有用的病理标记。HMGA家族的表达与肿瘤的分期，转移密切相关。吴颖［14］等通过免疫组化检测59例手术切除非小细胞肺癌组织和10例非肿瘤组织中HMGA2的表达，结果显示非小细胞肺癌组织中HMGA2表达率为78%,而10例非肿瘤组织中均不表达。HMGA

8、2表达与TNM分期相关，分期越高，表达率越高。与淋巴结转移相关，有淋巴结转移的表达率较无淋巴结转移高。COX多因素冋归分析显示TNM分期是患者独立预后