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1、脑缺血后神经细胞凋亡通路及中药干预【关键词】脑缺血；细胞凋亡；凋亡通路；中药；综述脑缺血后经一系列生化级联反应引起神经元凋亡,造成脑的相应区域的功能障碍而引发一系列的缺血症状。因此,寻找抑制脑缺血后神经细胞凋亡的有效药物,对改善缺血性脑卒中愈后显得尤为重要。 1细胞凋亡的途径 1.1死亡受体途径细胞表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员。主要包括：Fas(CD95)、TNFR-1[1]、DR3(deathreceptor3)[2]、DR4(deathreceptor4)[3]、DR
2、5(deathreceptor5)[4]。目前研究最清楚的是Fas-Fas-L信号传导途径。 Fas-L以同源三聚体复合物形式存在[5]。每一个Fas-L三聚体可结合三个Fas分子,导致三个Fas分子细胞内的DD(Deathdomain)相互串联。串联的Fas的DD可以与FADD(Fas-associateddeathdomain)的DD结合。而这种结合又导致FADD的DED(Deatheffectdomain)与Caspase-8酶原的DED类似区域结合,该区域是CARD(Caspaserecru
3、itmentdomain)的一种,从而激活Caspase-8,Caspase-8进一步激活下游的Caspase,最终导致细胞凋亡。Caspase-蛋白酶(含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)家族,目前被认为是执行细胞凋亡的中心环节[6]。凋亡信号通过激活上游Caspase-进而激活下游Caspase-,在凋亡执行阶段由下游Caspase-(如Caspase-3)对特定的底物(多为一些关键酶)进行切割,如激活核纤层蛋白、肌动蛋白等的蛋白酶及核酸内切酶等,抑制DNA修复酶,从而破坏细胞骨架蛋白和核蛋白,使染
4、色体断裂成小片断,这些不可逆转的改变导致细胞凋亡。 1.2线粒体途径当细胞受到各种因素的刺激(如缺血、缺氧等),细胞内部发生一系列病理改变,其中之一就是线粒体膜去极化,线粒体膜电位下降,线粒体通透性转变孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpore,MPTP)开放,凋亡诱导因子(apoptosis-inducingfactor,AIF)、凋亡蛋白酶活化因子-1(apoptoticprotease-activatingfactor-1,Apaf-1)和细胞色素C(c
5、ytochromeC,CytC)等从线粒体释放出来[7]。一方面,Apaf-1和CytC在dATP/ATP存在的情况下,形成凋亡体,激活Caspase-9,继而活化Caspase-3,引起细胞凋亡；而另一方面,AIF一旦释放至胞质即可直接到达细胞核。在细胞核内,AIF可通过其DNA结合区直接作用于核DNA,也可以和另外一个线粒体蛋白核酸内切酶G(EndonucleaseG,EndoG)一起,导致DNA片断化,引起不依赖Caspase的细胞凋亡过程。与此同时,胞浆中的AIF能使线粒体释放更多的AIF,形
6、成一个自身放大的反馈调节,从而加速细胞凋亡。 线粒体释放促凋亡因子可受B细胞淋巴瘤-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2)蛋白的调节[8],Bcl-2家族蛋白可以分为两大类,一类是抑制细胞凋亡的,主要有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-RNA表达的影响。结果显示,复方丹参组神经细胞Bcl-2mRNA的表达明显强于缺血再灌组,且凋亡神经细胞数明显较低。提示复方丹参可通过上调神经细胞Bcl-2mRNA的表达,抑制神经细胞凋亡,减轻缺血再灌注对大鼠海马和齿状回的损伤。 陈氏等[31]运用大鼠
7、局灶性脑缺血损伤模型,观察回神颗粒复方对大鼠局灶性脑缺血后神经细胞凋亡,以及调控基因Bcl-2、Bax蛋白的影响。结果表明,回神颗粒复方可以通过增加Bcl-2表达,减少Bax表达,上调Bcl-2/Bax比值来抑制缺血后神经细胞凋亡,保护受损伤的神经细胞。赵氏等[32]研究发现,芪丹通脉片能抑制脑缺血-再灌注大鼠神经细胞凋亡,下调Fas-L、上调Bcl-2蛋白表达。并且芪丹通脉片拆方：黄芪组、活血组均能上调Bcl-2蛋白表达,但作用以总方最强。何氏等[33]对其研究发现,参脉注射液能抑制大鼠脑出血后血肿
8、周围缺血区域的神经细胞凋亡,增加Bcl-2基因表达,减少Bax基因表达。李氏等[34]观察脑络欣通脑缺血再灌注大鼠神经细胞凋亡及P53蛋白表达的影响,发现脑络欣通可明显抑制脑缺血后神经细胞凋亡和P53蛋白的表达。而王氏等[35]类似的实验则表明,脑络欣通抗缺血后神经细胞凋亡的作用与其能降低Fas及Fas-L蛋白表达有关。 3展望 目前,具有抑制脑缺血后神经细胞凋亡作用的中药研究,不论是单味药还是复方,主要集中在活血化瘀药,其次为补益药。并且研究尚存在
