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1、颊癌模型中环氧合酶：杨朝晖，李劲松，徐静，陈伟良，李海刚【摘要】【目的】研究环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在地鼠颊囊肿瘤发生发展中的表达,探讨两者可能的相关性。【方法】90只金黄地鼠被分成两组：实验组80只，对照组10只，利用二甲基苯并蒽（9,10-dimethyl-1,2-benz-anthracene,DMBA）诱导地鼠颊囊癌变，免疫组化法检测iNOS和COX-2的动态表达。【结果】在16周时所有存活的实验组地鼠颊囊全部发生癌变，iNOS从正常黏膜、异常增生到浸润癌阳性表达率增加,分别为0%，62%，82.14%，有显著性差异;COX-2从正常黏膜
2、、异常增生到浸润癌阳性表达率增加,分别为11.11%，16.67%，56.25%，有显著性差异；iNOS，COX-2存在呈正相关性（γ=0.279，P＜0.05）。【结论】iNOS和COX-2表达在地鼠颊囊鳞癌发展中起重要作用,并呈正相关作用。【关键词】一氧化氮合酶；环氧合酶-2；颊癌；模型恶性肿瘤的发病涉及了多因素多步骤的参与，该过程有多种基因和/或蛋白异常表达，分别或共同地作用于肿瘤的发生发展过程。研究表明，环氧合酶(cyclooxygenase,COX)和诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS）在一些肿瘤如舌鳞癌[1]、肺癌[
3、2]、胃癌[3]、结肠癌[4]中高表达，在组织分布、表达等方面表现很相似，共同参与了一些生理病理过程；在舌鳞癌的转移和转移灶的生长中两者起着十分重要的协同作用[1]。本文研究地鼠颊囊癌模型形成过程中COX-2和iNOS的表达意义，探讨其相互关系。1材料与方法1.1金黄地鼠颊囊癌动物模型的建立及实验分组1.1.1实验动物和试剂采用金黄地鼠（由中山大学实验动物中心提供）90只，普通级，体质量80～100g，6～8周龄，雌雄各半，在空气流通、干燥、恒温25℃、24h光暗循环条件下统一饲养。二甲基苯并蒽（9,10-dimethyl-1,2-benz-anthracene,DMBA）购自S
4、IGMA公司，配成5mg/L的DMBA丙酮液避光保存。1.1.2动物分组按随机数字表将90只地鼠分出10只作为对照组,不做任何处理；剩余80只地鼠分成4组作为实验组，每组20只，用2号水粉画笔沾5mg/LDMBA丙酮液涂布实验组地鼠右侧颊囊黏膜，连续9周，在第6周、第9周、第12周、第16周末分批处死各组地鼠，对照组10只不进行任何处理，在第16周处死。切取地鼠0.5cm×1cm大小颊囊病变组织，用100mL/L甲醛固定48h，常规石蜡包埋，连续切片厚度约4μm，HE染色后镜检。按BA涂擦颊囊黏膜的过程中，化学和机械损害刺激地鼠颊囊黏膜产生充血、糜烂、炎症，从而诱导出iNOS表达
5、。地鼠颊囊黏膜异常增生期有31例iNOS开始出现阳性表达，在浸润鳞癌阶段的部位,iNOS阳性表达增强达22例,肿瘤阳性细胞主要位于癌巢,围绕癌珠周围。高浓度NO可引起DNA断链，引起基因突变或失控，癌基因激活和抑癌基因失活，从而促进致癌作用[6]。环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是花生四烯酸转化为前列腺素(prostaglandin,PG)的关键酶[3],至少有两种亚型：结构型COX-1和诱生型COX-2。COX1可见于几乎所有正常组织及炎症组织,主要合成PGs,以维护人体正常生理功能。正常情况下,诱生型COX(COX-2)静息时表达极少，某些生长因子、细胞因子、
6、促肿瘤剂，一些癌基因(如ras)及其产物等通过信号系统介导促进COX2在肿瘤及癌前病变中普遍高表达。本实验中DMBA诱导颊黏膜癌变的过程中，化学刺激，损伤，炎症诱导COX-2阳性表达增加，并促使合成大量PGs。本研究中正常颊囊黏膜COX-2表达很少，异常增生阶段COX-2表达增多，浸润癌中COX-2表达更加增多(P＜0.05)，提示在COX-2表达地鼠颊囊癌变过程中可能起重要作用。传统非甾体药物（NSAID）通过抑制环氧合酶减少PGs的合成而在结肠癌预防中起重要作用，PGs影响着一系列调控肿瘤细胞的黏附和生长信号传导通路，也参与肿瘤细胞增殖和转移。研究表明，COX-2从多个环节参
7、与肿瘤形成：主要是抑制肿瘤细胞凋亡，促进细胞增殖[4];肿瘤中COX-2高表达还与新生血管形成有关，新生血管又进一步促进肿瘤生长和转移[7];与肿瘤转移关系密切：抑制肿瘤细胞增殖和血管生成等,直接影响癌细胞与细胞外基质,还可直接影响癌细胞与细胞外基质的黏附性并可上调基质金属蛋白酶的表达[8]。大量研究结论为COX-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）治疗肠道肿瘤提供了依据[9]。iNOS和COX-2在生理状态下不表达或少表达，但共同参与一些病理过程如感染、梗死、肿瘤等。暴露在L
