医学课件etoposide前驅藥

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1、Etoposide前驅藥：避免在治療T細胞白血病期間誘發多重抗藥性組員：1號何宜璟5號尤毓君12號張晴晴20號何采倩35號陳建棟指導老師：黃吉法助理教授摘要以現有的細胞毒性藥物治療白血病可能遇到的問題抗腫瘤效果不佳全身性的毒性容易誘導產生抗藥性證據顯示製成需經水解活化的前驅藥也許可以克服這些問題摘要藉由改變VP16部份結構，合成兩個需被水解活化的前驅藥效力比VP16原型藥好避開了VP16易誘導的MDR-1基因間接產生之多重抗藥性體內試驗顯示，ProVP16-II的最大藥物耐受劑量至少比VP16高了3倍體內和體外試驗均顯示其能有效治療具多重抗藥性的T細胞白血

2、病藥物簡介Etoposide(Vepesid、VP-16)藥理學分類：Epipodophyllotoxins(五月花蘋果鹼)機轉：干擾讓DNA重組的topoisomeraseII，抑制細胞有絲分裂G2期，使DNA的雙股螺旋結構斷裂來抑制腫瘤細胞核署治療項目小細胞肺癌HODGKIN症非HODGKIN的淋巴瘤卡波西氏瘤睪丸癌急性非淋巴球白血病Etoposide(Vepesid、VP-16)劑量口服60~100mg/㎡，連用10日每3~4週重複給藥副作用與注意事項骨髓抑制(具劑量相關性)過敏反應影響染色體11q23，所以有5%病人會在三年內產生AML(急性骨髓性

3、白血病)存活率約24%關於細胞週期關於MDR-1基因關於MDR-1基因MDR-1(multi-drugresistance1)被研究最多的癌細胞對化療藥產生抗藥性的機轉位於染色體7q21的位置上是一個與藥物抗藥性有關的基因MDR-1基因的產物P-glycoproteinATP-dependentdrugeffluxpump藉由ATP的參與，將藥物由細胞內運送到細胞外關於MDR-1基因序論序論ㄧ般而言，克服其產生的多重藥物抗性是癌症和白血病成功的化學療法其主要挑戰之ㄧ多數的患者起初使用多種化療藥物的合併療法時對治療有反應但化療藥物合併治療可能導致MDR細胞增

4、生導致需給予超過體內最大耐受劑量的藥物最近一個報告指出，在治療成人急性淋巴胚細胞白血病(ALL)時，帶有MDR-1基因的患者僅少數在化療後完全康復序論自從有了多重化學療法以後，又發展出很多種方法來避開抗藥性的產生長時間低劑量療法短期以高劑量給藥化學療法合併化學增敏劑化學療法合併非化學的治療只有幾次為了嘗試找出避免活化藥物抗性機轉的類似物而直接改變細胞生長抑制劑序論報告一Doxorubicin脫胺基的類似物Hydroxyrubicin有20倍的細胞毒性，較不利於多重抗藥性的表皮癌細胞KB-V1報告二Etoposide4位beta氨基衍生物不利於有MDR-1表

5、現的細胞序論根據上述報告看來，理想的藥物可能需包括影響多重抗藥性機轉減少全身性毒性增加抗腫瘤藥效為了達到這些目標，研究小組根據和etoposide有關的水解活化作用，設計了分子前驅藥物序論Etoposide的抗藥性發生在特別的細胞層級，其中牽涉到目標酵素topoisomeraseII的產能增加調控抑制細胞凋亡的酵素(例如bcl-2)的調節影響代謝和藥物對細胞之穿透性血液惡性疾病抗藥性的主要機轉：MDR-1基因的產物P-glycoprotein過度表現序論因此，克服抗藥性的重點調整MDR-1的表現併用MDR-1抑制劑CyclosporinVerapamilV

6、alspodar序論合成了第4位為酚性羥基的衍生物為了創造出原本不具活性，需水解後才有活性的etoposide前驅藥第4位的酚性羥基對於etoposide的細胞毒性活性非常重要，具化學相關基團接下來我們要為各位報告有關兩個需被水解而活化的etoposide前驅藥可能的介入機轉是抑制MDR-1的作用實驗實驗實驗所需藥品XTTVP16solketal有機溶液phenazinemethosulfate(PMS)細胞的培養腫瘤細胞的培養10%胎牛血清(FCS)的RPMI培養基10%胎牛血清(FCS)的DMEM細胞培養基細胞培養的條件100IU/mLpenicill

7、in/streptomycin標準組織培養條件繁殖5%二氧化碳37℃實驗老鼠採無病原老鼠群(8隻一組)-母A/J老鼠-FOXCHASEC.B-17/lcrCrl-scidBR老鼠標準的實驗室老鼠食物根據德國的實驗動物照顧/使用準則Proetoposides的合成和分析化學ProVP16-I的製備取1.2mmoletoposide溶於50mL的氯化甲烷中，並冷卻到-10℃加入1.2mmol的乾燥pyridine攪拌5分鐘後，持續反應一個小時以HPLC純化製備好的ProVP16-IC18逆相層析管柱流動相：乙腈/水(1：1)流速:1mL/minProetopo

8、sides的合成和分析化學ProVP16-II的製備取ProVP1