肿瘤转移机制及相关治疗

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1、肿瘤转移机制及相关治疗第一节肿瘤转移的过程（1）肿瘤转移（Tomurmetastasis）是指肿瘤细胞离开原发生长部位，通过各种转运途径，在机体远隔部位的组织或器官继续生长，形成转移性肿瘤的过程。肿瘤异质性（Heterogeneity）是肿瘤选择转移部位、产生多样性表型的根本原因。肿瘤转移是一系列相互作用和相互依赖的多个事件的连续过程，中断任何一步都会使转移停止。肿瘤转移的过程（2）正常细胞转化、增生为具有侵袭性的肿瘤细胞当肿瘤长到1～2mm时，合成和自分泌促血管生成因子，诱导新生血管产生，构建从周围组织通向肿瘤内部的毛细血管网。肿瘤细胞的运动能力增强，在粘附分子作用下

2、，部分肿瘤细胞浸入周围间质，穿透并进入微循环系统。肿瘤细胞从原发灶脱落进入循环系统，绝大多数肿瘤细胞在循环系统内被迅速清除肿瘤转移的过程（3）循环中存活的肿瘤细胞粘附在毛细血管内皮细胞或基质膜上，在远处组织或器官的毛细血管床滞留、附着肿瘤细胞通过与浸润类似的机制侵入到器官的实质内转移性的肿瘤细胞逃避宿主的免疫机制，在器官的实质内增殖，完成了转移过程(一)肿瘤的血管生成肿瘤直径小于1～2mm时，渗透作用。转移发生在血管生成之后。血管生成是指有新的微血管生长，包括毛细血管内皮细胞移行、增殖和管道形成。实体瘤的新生血管在通透性、血管稳定性和生长调节上与正常组织均有差异。血管密

3、度方面，良性肿瘤的血管分布少，密度低，生长缓慢；恶性肿瘤血管丰富，生长迅速，其密度与浸润及转移潜能呈正相关。临床上观察到，微血管密度高的浸润性乳腺癌容易发生转移，而血管生成指数高又是前列腺癌、卵巢癌和结肠癌的预后不良指标。(二)肿瘤的浸润肿瘤转移的关键是肿瘤细胞通过间质进入到血管和淋巴管系统。有几种机制参与了肿瘤细胞的浸润：①压力梯度；②运动能力；③粘附力；④降解酶介导的组织损伤。绝大多数恶性肿瘤细胞有自主运动能力。某些肿瘤细胞存在运动因子受体，通过与配体的结合增加了肿瘤浸润和转移的能力。组织特异性的降解酶增加了细胞外基质的不稳定性，有利于肿瘤细胞的转移(三)肿瘤的血道

4、转移血道转移是大多数肉瘤、肾癌、恶性黑素瘤等恶性肿瘤转移的主要方式。肿瘤出血坏死，瘤栓容易进入血液循环，临床持续时间长，进入血液循环中的肿瘤栓子数量也相应增多。只有进入临近组织并增殖的肿瘤细胞才能发生血道转移，比例小于0.1%。肿瘤细胞之间或肿瘤细胞与宿主细胞之间发生聚集、纤维蛋白凝结和血小板凝聚，使循环中的肿瘤细胞减少机械性损伤，逃避宿主的免疫杀灭机制。抗凝剂和抗血小板药物阻断上述凝集机制，有防治肿瘤血道转移的作用。(四)肿瘤的淋巴道转移淋巴道转移癌多于肉瘤。肿瘤浸润时，肿瘤细胞穿透小的淋巴管壁进入淋巴系统并引流到淋巴结发生“瀑式转移”或“跳跃式转移”，区域淋巴结增大

5、。淋巴结转移与原发瘤发生部位和引流区域有关，与肿瘤组织来源无关。区域淋巴结的清扫能阻止肿瘤细胞扩散，现在这个观点有很大的争议。大肠癌患者切除原发肿瘤和清扫区域淋巴结，提高了生存率；黑色素瘤广泛切除转移的淋巴结可以延长患者的无瘤生存期；但在乳腺癌的随机前瞻性研究中发现，切除同侧腋窝淋巴结并不能提高患者的生存率。(五)肿瘤细胞的滞留、粘附和穿出脉管微循环中的肿瘤细胞附着于内皮细胞损伤处，形成团块并滞留，附着、结合是通过粘附作用实现的。粘附分子能够调节这种作用。肿瘤细胞的转移能力与部位的选择、肿瘤细胞粘附能力以及内皮细胞的反应有关。滞留在微循环中的肿瘤细胞破坏管壁，穿透基质膜

6、，或随游动的白细胞浸入到周围的器官组织。恶性细胞在某些特定的继发部位浸润、增殖和生长，与肿瘤细胞对组织及器官因子的反应性有关。肿瘤细胞完成了转移的全部过程后，又开始了增殖，诱发新生血管生成并发生新的转移。(六)肿瘤转移的异质性人类恶性肿瘤多数来源于单个转化细胞的克隆性增殖，在进展过程中产生了多样化克隆的复杂组合，肿瘤具有异质性以及含有不同转移性能的细胞亚群。同一肿瘤病灶内可以有异质性表现。单一细胞起源的肿瘤也是一个异质性的细胞群。黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等含有转移能力差异的细胞亚群。肿瘤细胞的转移性能越强，产生多形性表型和对治疗耐受的几率就越大，化疗药物的诱导能够增加这

7、种异质性。（乳腺癌）(七)肿瘤转移与宿主的免疫力免疫机制与肿瘤抗原异质性、免疫原性以及宿主识别和消除抗原的能力有关。宿主的免疫反应低下使自发性和实验性转移瘤的转移率增高；另一些肿瘤中，免疫功能下降反而减少了肿瘤转移；也有一些肿瘤，免疫能力的变化对原发和转移肿瘤的生长影响不大。免疫系统有抑制和刺激肿瘤细胞的生长的双重作用，这二种作用可同时发生。肿瘤内在的抗原性和宿主对这些抗原的免疫反应能力，是影响免疫治疗的两个重要因素。(八)微环境与肿瘤转移解剖的或机械性因素可以造成肿瘤的区域性转移；许多肿瘤转移，是由于肿瘤细胞对微环境特异的亲合作用造成的