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1、·868·中国矫形外科杂志2005年6月第13卷第11期OrthopJChin,Vol113,No111June2005·综述·二膦酸盐类药物治疗肿瘤及骨转移机制的新观点黄鹏综述王岩审校中图分类号R681文献标识码A文章编号1005-8478(2005)11-0868-03二膦酸盐(BPs)在医疗方面,最初应用于骨扫描,后来Zoledronicacid可抑制细胞增殖。Sasaki等用Risedronate预处用来治疗PagetÄs病、恶性高血钙和骨转移瘤等疾病。目前理裸鼠后,再注射人乳腺癌细胞,可降低瘤负荷。细胞实验BPs已成为重要的抗骨质疏松症药物。除了强大的抗骨吸收功中,alendro
2、nate和clodronate可抑制人PC23前列腺癌细胞的黏能外,BPs抗肿瘤作用受到越来越多的重视。本文着重介绍其附、侵袭和转移。在鼠模型中,BPs可抑制溶骨病灶的扩大和〔5〕抗肿瘤及骨转移瘤方面的新观点。乳腺癌、前列腺癌细胞在骨中生长。Pamidronate和clodr21二膦酸盐结构和抗骨吸收的机理〔6〕onate抑制UMR106201骨肉瘤细胞增殖。BPs与骨结合和抗骨吸收能力取决于两个不同侧链(R1BPs可治疗多发性骨髓瘤。在鼠多发性骨髓瘤模型中,应和R2)的组合。BPs的P2C2P结构和R1侧链形成一个骨矿物用4μg/dIbandronate可降低骨溶解程度。Pamidron
3、ate在体内质“钩子”,使它强有力地亲和在骨表面。当R1侧链为-OH抑制多发性骨髓瘤细胞生长,并减少多发性骨髓瘤骨髓基质时,BPs与钙离子可通过三条键与钙离子结合,使它与骨的结干细胞数量。合能力增强。R2侧链结构决定其分子活性。当R2为烷基时,BPs抑制前列腺癌成骨性骨转移。例如,Risedronate可降BPs效能增强。当R2侧链结构为伯胺(NH2)时,形成氨基低骨转移的数量、范围和转移灶大小。在体外,Clodronate抑二膦酸盐(如Alendronate和Pamidronate),其功效为Etidr2制不同肿瘤对鼠头盖骨的吸收。人体内,Clodronate可降低原onate的1000
4、倍。带有仲胺(如incadronate)或者叔胺(如ol2发性乳腺癌骨转移和内脏转移。padronate)结构的氨基二膦酸盐药效会进一步加强。而R2侧BPs可降低骨转移瘤的并发症,如病理性骨折、溶解性病链中N原子包含在环状结构中时(如Risedronate和Zoledronic灶、骨痛和高血钙症。不论口服或注射,BPs可降低骨髓瘤和acid),其药效达到最强,为Etidronate的10000倍。乳腺癌导致的50%以上的骨骼疾病。在组织水平,BPs降低骨转换,形成钙正平衡,使骨量增3二膦酸盐抗肿瘤的新观点加。对此,一种解释是BPs抑制破骨细胞,而成骨细胞并没起初认为:BPs对癌细胞的作用是
5、以间接方式实现的,即有立即被抑制,所以继续生成新骨,导致骨量增加。另一种通过抗破骨细胞来抑制肿瘤和骨转移。例如,其抗转移的机解释是:由于骨转换降低,新骨必须经过更长时间才能完成理被解释为抑制破骨细胞后,骨质破坏减少,使肿瘤没有区矿化,所以形成的骨含有更高的矿物质。在细胞水平,BPs影域进行扩张。但近期实验表明BPs可能通过直接或其它间接〔1〕响破骨细胞的募集、分化和活性,并促进其凋亡。在分子方式抑制肿瘤细胞,而不仅仅通过抗骨吸收方式起作用。水平,BPs是通过2种不同的途径抑制骨吸收。那些近似于焦311直接抗肿瘤细胞和促进肿瘤细胞凋亡磷酸的BPs,如Clodronate和Etidronate
6、可生成具有细胞毒性的氨基二膦酸盐抗肿瘤细胞及促凋亡的机理与影响肿瘤细ATP类似物。含氮BPs可以通过抑制甲羟戊酸途径(Meval2〔7〕胞的甲羟戊酸(MevalonatePathway)有关。Senaratne等用onatePathway)中FPP合成酶(farnesyldiphosphatesynthase)〔2〕Zoledronicacid,Pamidronate,Clodronate和EB1053研究3种人从而影响胆固醇、FPP和GGPP的合成。FPP和GGPP的缺类乳腺癌细胞的生长、活性和凋亡,发现这几种BPs可显著乏使小的GTPases如ras、rho、rab不能异戊烯化,从而不
7、能抑制肿瘤细胞活性。这表明:BPs抗骨吸收效能与其促凋亡效在细胞膜和囊泡膜构成细胞骨架结构方面发挥作用,也不能果并不相关。Riebeling等报道Pamidronate在体外可使人黑色参与信号传导,使细胞功能丧失或调亡。〔8〕素瘤细胞凋亡,而Clodrnate无此种作用。这与Boissier等的2抑制肿瘤及肿瘤并发症的效果〔3〕结果一致:Alendronate通过抑制肿瘤细胞甲羟戊酸途径,阻在体外,BPs可抑制肿瘤细胞生
