铂类药物新进展及肺癌中的应用-董文

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1、铂类药物新进展及肺癌中的应用海南省人民医院董文铂类药物的发展历史铂化合物的作用机制和种类铂化合物的毒性未上市处于试验阶段的铂类化合物肺部肿瘤中的临床应用主要内容一、铂类药物的发展历史美国Rosenberg20世纪60年代揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕实验:电场对细菌生长的影响首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象5肾毒性水化推进研究适应症局限与5-FU联用顺利上市恶心呕吐昂丹司琼上市巩固地位原因解决方案意义第一次，1974年第二次，1976年第三次，上市后顺铂不顺治疗肿瘤肿瘤临床试验筛选类似物铂化合物1969年10种获上市仅5种广范应用抑制细胞实验28种数千种7已上市的铂

2、类化合物铂类首次上市药品名称上市国家生产企业第1代1978年Cisplatin顺铂美国Squibb第2代1986年Carboplatin卡铂英国Squibb第2代1995年Nedaplatin奈达铂日本Shionogi Seiyaku第3代1996年Oxaliplatin奥沙利铂法国Sanofi第3代1999年Eptaplatin依铂韩国Sunkyong第3代2005年Lobaplatin洛铂中国CAIP二、铂化合物的作用机制和种类8（一）癌症发生的机制致癌因子不受机体控制连续分裂恶性增殖细胞正常细胞病毒、真菌、亚硝胺、无机物、放射线等9（二）铂类药物作用机理J.Welink,et

3、al.JournalofChromatographyB,1996,675,107-111.2.AristidesG.etal.BiochemicalPharmacology,1995,50(1):33-38.DNA复制受抑制致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物铂与DNA作用的形式1）链内交联（主要方式）2）链间交联3）DNA-蛋白质分子间交联顺铂氨基基团-Cl。奈达铂甘醇酸基团-取代Cl。乐铂1,2二氨甲基环丁烷---乳酸基团卡铂环丁二羧酸基团取代Cl。奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。（三）铂化合物种类分类通

4、用名水中溶解度溶解度PH值第1代顺铂1mg/ml微溶5.5~7.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.0~7.0第2代奈达铂10mg/ml略溶≥5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.0~7.0第3代洛铂12mg/ml略溶6.0~8.0微溶：溶质1g(ml)能在100~1000ml溶剂中溶解；略溶：溶质1g(ml)能在30~100ml溶剂中溶解目的降低铂类化合物的毒性目的克服DDP在治疗过程中的耐药性目的扩展铂类化合物的抗瘤谱三、铂化合物的毒性15铂化合物的毒性铂化合物主要毒性反应（1）肾毒性（2）胃肠道毒性（4）神经系统毒性（5）耳毒性（3）血液系统毒性16不良反应顺铂卡铂奈达铂奥沙

5、利铂洛铂肾毒性+++±±±±耳毒性+++±±±±外周神经毒性+±±+++±白细胞减少+++++++++血小板减少±+++++±++~+++消化道毒性+++++++++剂量限制性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性血小板减少常用铂类化合物的毒性的比较四、未上市处于试验阶段的铂类化合物18(1)赛特铂（Satraplatin，JM26）第1个进入临床试验的口服铂类化合物英国JohnsonMatthey公司与施贵宝联合开发I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性II期治疗小细胞肺癌有效率31％，治疗非小细胞肺癌17例，

6、1例PR，5例稳定目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。日本开发的第2代铂化合物剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量>1g/㎡，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻II期临床剂量800～1000mg/㎡，每3～4周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效(2)WA2114R概述韩国Sunkyorg制药研发口服制剂，水溶性好，结构稳定。口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。毒副作用骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制临床应用II期临床单药治疗晚期胃

7、癌有效率17％，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验(3)SKI2053R(4)L-NDDP1个进入临床试验的亲脂性铂化合物美国开发大耐受剂量：300mg/㎡，未报道骨髓抑制及肾毒性II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎五、肺部肿瘤中的临床应用StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002E