铂类药物的新进展

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1、铂类药物的研究新进展江苏省肿瘤医院内科朱梁军内容提要1）顺铂2）卡铂3）奥沙利铂4)奈达铂5）络铂及其它铂类化合物序言20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床试验，1978年正式上市；2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本上市；4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplat

2、in）在德国上市；历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。铂类抗癌药物的发展当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于：1）降低铂类化合物的毒性；2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性；3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。计其发展衍生出四类铂化合物。顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enlopla

3、tin、NK121、Zeniplatin；含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP；四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。一、顺氯氨铂结构特点：简单的平面四方形无机化合物，反式无抗瘤活性。经尿排出，24hrs排出18～34％，给药后5天仅排出27～54％，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90％，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。药代动力学特点：DDP在人体内药动学主要符合二室模型，主要DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用

4、最广泛的药物之一：现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）。铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有

5、顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80％。二、卡铂（Carboplatin、CBP）20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及TohrsonMatth-ey公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2α=0.2～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs，药物的总体清除率与剂量无关。与DDP比较，CBP有以下特点：肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；CBP几乎

6、全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度－时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300～400mg/㎡或AUC=5～8。三奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）由BMS与Serok公司开发的第三代铂类化合物。由于所含有的DACH基团空

7、间位阻作用较强，虽作用机制与顺铂类似，但表现出与DDP不同的抗瘤活性，即与DDP无交叉耐药性。药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs，50％与红细胞结合，50％呈游离态，静注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。活性特点：体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度耐药(10～20倍)的细胞株,其活性与顺铂没有明显的差异。奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这3种异构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌活性与手性选

8、择性有关。其中以奥沙利铂的活性最大。剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应呈时辰效应。