粘膜疫苗与活载体疫苗

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1、粘膜疫苗与活载体疫苗2010/04/15粘膜免疫1963年Chodirker和Tomasi等对粘液Ig类型进行大量免疫化学研究发现一种IgA类抗体，导致了粘膜免疫概念的产生。S-IgA介导的胃肠道的免疫保护粘膜免疫系统的组成1有结构的组织：称为黏膜滤泡，主要是肠相关淋巴组织和支气管相关淋巴组织。他们是免疫应答的传入淋巴区，抗原由此进入MIS（粘膜免疫系统），被抗原提呈捕获、处理和提呈给T、B细胞，引发免疫应答。2弥散淋巴组织：广泛的分布黏膜固有层中，它们是免疫应答的传出淋巴区，浆细胞和致敏淋巴细胞通过归巢机制迁至弥散淋

2、巴组织，抗体和致敏淋巴细胞在此发挥功能。粘膜免疫系统存在着功能性分离的位点诱导位点(inductivesite)：首次接触抗原/疫苗诱导起始反应的位点，肠相关淋巴组织(GALT),支气管相关淋巴组织(BALT)、鼻淋巴组织(NALT)、眼结膜相关淋巴组织等。效应位点(effectorsite)：摄取抗原诱导B细胞和T细胞反应，引起免疫保护的位点，肠道、呼吸道和生殖道等粘膜的固有层、部分腺体(乳腺、汗腺及禽哈德氏腺)和上皮间淋巴细胞(IEL)。粘膜免疫粘膜免疫系统存在着功能性分离的位点：诱导位点(inductivesit

3、e)：首次接触抗原/疫苗诱导起始反应的位点，肠相关淋巴组织(GALT),支气管相关淋巴组织(BALT)、鼻淋巴组织(NALT)、眼结膜相关淋巴组织等。效应位点(effectorsite)：摄取抗原诱导B细胞和T细胞反应，引起免疫保护的位点，肠道、呼吸道和生殖道等粘膜的固有层、部分腺体(乳腺、汗腺及禽哈德氏腺)和上皮间淋巴细胞(IEL)。肠道集合淋巴结(PP)对抗原的摄取从功能上和形态学上，肠道集合淋巴结分为三个区:(1)弯隆区(domeregion)，由含微皱褶细胞(M细胞)、滤泡相关上皮(FAE)和淋巴细胞的上皮层覆

4、盖;M细胞主要用于抗原转运到诱导位点。(2)B细胞滤泡，常含一个或多个生发中心;(3)T细胞依赖区(TDA)，富含T细胞。肠道集合淋巴结引发的IgA抗体反应(1)正常的抗原递呈;(2)在Th细胞的辅助下，肠道集合淋巴结中B细胞对抗原刺激发生反应，进行扩增，形成记忆细胞，散布到粘膜效应位点如大、小肠的弥散性固有层。（3）当归巢至些效应位点，B细胞进行克隆扩增，一旦再接触到相同抗原，在Th细胞和其分泌的细胞因子的辅助下，分化为分泌IgA的浆细胞;（4）B细胞和Th细胞经过这种诱导，其子代迁移至效应位点如胃肠道的固有层继续发

5、育，这些过程构成了粘膜共有的免疫系统肠道集合淋巴结引发的IgA抗体反应怎样针对粘膜免疫诱导位点抗原递呈和激活B,T细胞亚群最佳？必须弄清病原体的致病机理以及宿主如何反应来保护自己，才能设计最佳方案：(1)目前选择使用的大量疫苗主要是特异性针对肠道集合淋巴结包括口服混合有粘膜佐剂、微胶囊或活载体释放系统的抗原;(2)病原体是胞内感染，在设计疫苗时，更多地考虑刺激CD4+Th1细胞和CD8+T细胞，引发细胞免疫反应。（3）病原体经细胞外机制引起疾病，应考虑疫苗的免疫程序来优化CD4+Th2细胞，引发体液免疫;新的粘膜免疫佐

6、剂—神经肽免疫系统有其自身的调节途径：经细胞间相互作用和释放细胞因子来控制B细胞和T细胞反应。肠神经系统(entericnervoussystem,ENS)影响着胃肠道免疫系统的调节ENS渗透到胃肠道的每个部位，波及广泛的区域，影响着粘膜免疫的诱导和效应功能，涉及免疫应答的神经调制质(neuromodulator)达18种以上。新的粘膜免疫佐剂—神经肽P物质能刺激产生Ig细胞的发育，体内排空P物质则降低产生Ig细胞的数目。含P物质的神经纤维的密度和分布在哺乳动物种间变化很大，进一步研究需要确定这种神经纤维是否直接影响固

7、有层浆细胞或T细胞。血管活性肠肽(VIP)：淋巴细胞表达VIP受体，含VIP神经纤维可渗透到肠道集合淋巴结的T细胞区。与P物质发挥的刺激作用相反，VIP通过降低IL-2而IgA产生的减少。P物质和VIP如何互相调节粘膜免疫反应提供进一步的研究。怎样针对粘膜免疫诱导位点抗原递呈和激活B,T细胞亚群最佳？将疫苗导向粘膜诱导位点，沿着Th细胞途径驱动免疫反应，提供长期的免疫保护(1)可溶性蛋白质可特异性与肠道集合淋巴结的m细胞反应，但不能刺激S-IgA抗体到保护水平，需要多次投放疫苗。(2)微胶囊代表了一种有效的抗原释放的时

8、控机制。单个剂量口服接种的微胶囊疫苗会表现免疫记忆反应。（1）（2）只有10％被吸收，将CT-B,LT-B连接到抗原上，导向肠道集合淋巴结M细胞，促进其吸收。（3）应用活载体释放系统是一种可行的办法。活载体疫苗构建活载体疫苗的细菌载体构建活载体疫苗的病毒载体构建活载体疫苗的细菌载体减毒沙门氏菌、卡介苗、减毒肠致病性大肠杆菌、减毒弧