骨转移肿瘤治疗进展_4课件

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1、骨转移肿瘤治疗进展中铁二十局医院肿瘤胸外科苗满园恶性肿瘤骨转移的现状1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。骨转移原发肿瘤conroy（429例）乳腺癌：32%肺癌：22%前列腺癌：7.7%转移癌国内报道（陈晓钟3270例）肺癌32.2%乳腺癌24.2%不明原因9.9%鼻咽癌5.2%结直肠癌4.3%胃癌3.9

2、%前列腺癌3%食管癌2.9%子宫颈癌1.6%甲状腺癌1.4%肾癌1.3%其它消化道肿瘤0.73%软组织肉瘤0.7%卵巢癌0.58%胰腺癌0.43%骨转移死亡病例累计部位ClainA报告2000例脊柱69%骨盆41%股骨25%颅骨14%上肢骨10%～15%晚期恶性肿瘤骨转移1.在晚期乳腺癌可达70%；2.晚期前列腺癌可达85%；3.肺癌死亡病例中为26.3%。骨转移表现形式成骨性病变10.6%前列腺癌膀胱癌15%乳腺癌溶骨性病变82.1%肺癌乳腺癌骨髓瘤混合型8.3%骨转移后的危害形式骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪）肢体活动受限（运动功能障碍）总之，影响生活质量，

3、甚至死亡。由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件（ＳＲＥ）骨骼相关事件（ＳＲＥ）1.病理性骨折;2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;3.椎体骨折或压迫;4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;5.高钙血症。骨转移的靶向性问题种子与土壤学说主要有两个方面：(1)肿瘤细胞自身生物学特性，即肿瘤细胞具有演进性，包括生长加速、浸润周围组织和远处转移等，与肿瘤的异质化有关。在单克隆性肿瘤的生长过程中，会附加有基因突变，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性，结果形成肿瘤细胞群中并不是所有的瘤细胞均具有转移的特性，转移仅由其中一些具有转移能力的瘤细胞所致；肿瘤细胞产生的粘附

4、分子使其同骨小梁和基质细胞相结合；肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子；2)骨转移与骨骼解剖学特性和骨骼的生物学特性有关。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中；骨是大量生长因子的储藏库：生长因子胰岛素样生长因子血小板衍生的生长因子等脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。其血流缓慢甚至停滞或逆流；骨破坏的原因1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加2.肿瘤细胞直接破坏骨组织破骨细胞作用强于肿瘤细胞破骨细胞活性增加的证据1）电镜扫描发现转移部位破骨

5、细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用于肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。破骨细胞(osteoclasts)活性增加的原因甲状旁腺相关蛋白PTH-rP）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。证据有：（1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达；（2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗

6、体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β有关。骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。1．NKkB（转录因子）RANK（kb受体活化因子）、RANKL（kb受体活化因子培基）基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL

7、。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。TNF-α由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-α能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。2.OPG（osteoprotegerin）OPG（护骨素）是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RAN