抗精神失常药和神经退行性疾病药

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1、药物化学第五章抗精神失常药物和神经退行性疾病治疗药物antipsychoticdrugsandtreatment for neurodegenerative diseases学习目标掌握抗精神病药的主要类型，吩噻嗪类药物的构效关系；抗精神病药物氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氯普塞吨、舒必利、氯氮平、洛沙平、氟哌啶醇、奥氮平的结构、性质、药理作用；抗抑郁药的主要类型，丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀的结构及药理作用。熟悉丁酰苯类药物和三环类抗抑郁药的构效关系；西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀的结构及药理作用；抗老年痴呆临床主要使用药物和作

2、用机制。多奈哌齐的结构性质和主要用途。抗帕金森病药的分类，左旋多巴、罗匹尼罗，苄丝肼，卡别多巴的结构、性质和药理作用。精神失常（psychiatricdisorders）精神失常由多种原因引起的以精神活动障碍为特征的一类疾病治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。根据药物的适应证可分为抗精神病药物（antipsychoticdrugs）、抗抑郁药物（antidepressantdrugs）、抗躁狂药物（antimanicdrugs）、抗焦虑药物（antianxietydrugs）。神经退行性疾病也是精神失常的一种主要形式，包括阿尔

3、茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）和帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）。第一节抗精神病药物抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症（schizophrenia），也称抗精神分裂症药。特点：对精神活动具有较强的选择性抑制作用，在不影响意识清醒的条件下，能有效地控制精神病人激动、敌意、好斗、以及改善妄想、幻想、思维或者错觉错乱，使患者适应社会生活。抗精神病药物分类化学结构分为六类：吩噻嗪类：硫杂蒽类：丁酰苯类：苯甲酰胺类：二苯并二氮zaozi001类：其他类药物一、吩噻嗪类抗精神病药物氯丙嗪（chl

4、orpromazine）是第一个用于治疗精神分裂症的药物，它是在抗组胺药异丙嗪（promethazine）的构效关系研究过程中发现得到的，是吩噻嗪类抗精神病药物的典型代表。吩噻嗪类结构盐酸氯丙嗪吩噻嗪类——理化性质本类药物母核吩噻嗪环极易被氧化剂氧化变色，并随着取代基不同，所显颜色会有所差异。此性质可用于本类药物的鉴别。部分病人用药后，在强光照射下发生严重的光化毒反应，如皮肤产生红疹。由于吩噻嗪在光照下分解，发生氧化反应，产生的自由基与体内的蛋白质结合引发过敏反应。因此，服用本类药物的病人减少户外活动，避免阳光直接照射。光化毒反

5、应吩噻嗪类——作用机制主要通过与多巴胺竞争多巴胺受体从而阻断了中脑-皮质通路和中脑-边缘通路起到抗精神病作用。1964年Cordon等提出多巴胺受体由ABC三部分组成：口服易吸收，不规则，个体差异大，吸收速度受胃内食物的影响。肌内注射的生物利用度是口服的4～10倍。脂溶性高，易透过血脑屏障，脑内浓度为血浆浓度的10倍血浆蛋白结合率为90%以上，半衰期约为10～20小时。主要代谢在肝脏经微粒体代谢酶氧化，代谢过程较为复杂可检测到的代谢物至少有几十种以上，其中某些具有生物活性。原药及其代谢物主要分布在脑内，也可以通过胎盘屏障进入胎血

6、循环。吩噻嗪类——体内吸收和代谢吩噻嗪类——构效关系盐酸氯丙嗪（chlorpromazinehydrochloride）化学名为N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐（2-chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride），又名冬眠灵（wintermine）。本品为白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。mp.194～198℃，游离碱pKa9.3。盐酸氯丙嗪——理化性质白色或

7、乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游离碱pKa9.3。mp.194～198℃，水溶液遇硝酸溶液被氧化显红色，渐变为淡黄色。盐酸氯丙嗪——理化性质本品注射液在日光作用下变质：pH往往下降。在空气或日光中放置，渐变为红棕色。因为分子中的吩噻嗪母核极易被氧化。防止其氧化变质措施：制备本品注射液时，加入抗氧化剂均可阻止变色。对氢醌、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠（保险粉）Vc作用机制和体内代谢过程吩噻嗪类一致作用机制具有镇静、抗精神病、镇吐、降低体温；α-肾上腺素能受体及M-胆碱能受体阻

8、断、抗组织胺、影响内分泌等作用；临床用于控制精神分裂症或其它精神病的躁动、紧张不安、幻觉、妄想等症状；治疗各种原因引起的呕吐；亦用于低温麻醉及人工冬眠；与镇痛药合用治疗癌症晚期病人的剧痛。盐酸氯丙嗪——药理作用会引起结节-漏斗通路和黑质-纹状体通路的阻断，导致内