重型病毒性肝炎的发病机制与治疗课件

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1、重型病毒性肝炎的发病机制与治疗重型病毒性肝炎发病机制较复杂，治疗的难度也较大。本文就这二方面的新近概况简述如下，供临床工作者参考。一、发病机制病原的因素免疫的因素内毒素因素（一）病原的因素我国急性或亚急性重型肝炎主要由HBV感染所致。在急性乙肝中可有1%-3%发生急性或亚急性重肝，占重肝的90%以上，其中合并HAV感染可达10%、合并HCV感染可达30%、合并HDV感染可因地而异(2%-30%)。据杭州报道在慢性重型肝炎中，HBV占96.15%。其中58%为单纯HBV感染，42%为重叠其他肝炎病毒。重叠HEV最多，占23%，病死率也最高，而与HAV重叠最少，只有3%。由HCV所致

2、慢性重肝中，无1例为单纯HCV感染，均为HBV与HCV重叠感染。又据河北省固安县因献血浆而爆发丙肝流行，观察51例，无1例重肝，但发生慢迁肝可达44%-70%。据日本Yoshiba等报道6例血清肝炎病毒标志物均阴性的暴发型肝炎中，发现有3例GBV-CRNA阳性，提示与庚型肝炎病毒感染可能有关。值得注意的有些所谓急性或亚急性重型肝炎，实际上是在静息的慢性乙型肝炎或慢性无症状HBV感染基础上的病毒再活动(reactivation)而引起，即所谓AonC(acuteonchronic)。再活动是指HBV复制由低水平转换为高水平，或可因重叠其他肝炎病毒而激发(常通过输注血制品)，或因接受免

3、疫抑制剂或细胞毒性药物(包括中草药)治疗或手术创伤，使原已静息的病毒再次活跃复制，也可因病毒变异而自发活动。S基因区（前S1、前S2和S期）变异：HBsAg大蛋白（L）合成过多，对肝细胞有直接毒性作用；类似细胞因子致伤的敏感性增强。结果造成肝细胞严重损伤。基因变异：■前C基因变异A1896或A83变异：nt1896，G变为A，前C28密码子TGG（色氨酸）变为终止密码TAG，中断前CmRNA翻译为HBeAg前体蛋白，造成HBeAg（－）、抗HBe（＋）、HBVDNA（＋）的前C基因突变株感染。缺乏HBeAg的免疫调节，CTL集中攻击肝内感染细胞导致肝细胞大片溶解、坏死。广州报道，慢

4、重中前C区变异占59.8％。C基因变异：基本核心启动子（basalcorepromotor，BCP）内nt1762A被T取代——T1762突变，nt1764G被A取代——A1764突变降低了前CmRNA的转录效果，HBeAg下降（二）免疫因素非特异的单核巨噬细胞(macrophage，Mф)介导-TNFα细胞毒的作用：肝内的单核巨噬细胞包括定居的枯否(Kupffer)细胞和炎症渗出的单核巨噬细胞，在HBV感染中具有双重作用，一方面吞噬病毒、清除内毒素，另一方面又被病毒或内毒素所激活，分泌多种细胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6、白三烯(LT)、血小板激活因子(PAF)等。其中T

5、NFα是内毒素引起肝损害的重要介质。TNFα只有通过与靶细胞表面的膜型受体(mTNFαR)特异结合，才能发挥毒性效应，但受血清中可溶性TNFα受体(sTNFαR)的调节和制约(又称为TNFα抑制因子)。慢性乙肝患者随着病情加重，血浆TNFα上升，sTNFαR不能有效抑制其活性时，通过高表达mTNFαR而使肝细胞损害加重。TNFα与其相应受体结合后向靶细胞内移，使溶酶体稳定性降低，多种水解酶外漏，引起细胞溶解。还能激活核酸内切酶，降解基因DNA而加速细胞凋亡。最近Nagaki等报道发现暴发型肝炎患者血清中，高水平的TNFα和IL-10的浓度与致死率相关，因而检测这二项结果对严重肝病的

6、程度有预测价值。■特异的细胞毒性T细胞(CD8，CTL)介导的细胞毒反应：CTL/穿孔素造成肝细胞坏死：HBV的核壳抗原是CTL的主要靶抗原，大部分较重的慢乙肝存在着核壳抗原的胞浆和胞膜的表达。经HLA-1处理的抗原肽，即肽-HLA复合物，表达在感染肝细胞表面时，CTL才能进行有效的抗原识别。CTL与靶细胞结合后释放出一种溶解性颗粒，此颗粒含有穿孔素(perforin)和丝氨酸酯酶的颗粒酶(granzyme)。穿孔素从颗粒中释放插入靶细胞膜上，聚合成穿膜的管状结构，使Na+、水经此通道进入靶细胞，K+和大分子物质从靶细胞释出，造成靶细胞因胶体渗透压差而被溶解。丝氨酸脂酶也可经穿孔道

7、进入细胞而促进杀伤作用，最后造成感染肝细胞大量的坏死。CTL/CD95(Fas)引起肝细胞凋亡：CTL可经CD95-CD95L(Fas-FasL)介导引起HBV感染细胞凋亡。在重肝发病机制中起重要作用。有二种方式：CTL识别感染细胞，表达CD95配体（CD95L）与肝细胞上CD95特异结合，导致肝细胞凋亡（他杀）。通过感染肝细胞自身介导造成“兄弟相杀（fratrieide）”、”旁分泌（paracrine）”和“自分泌（autocrine）”机制互相残杀。近来发现在病