肝癌的靶向治疗251医院课件

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1、肝癌的靶向治疗251医院　赵增虎原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌，在世界范围内发病率呈现上升趋势，在我国发病率98.9/10万人，仅次于肺癌居第二位。在导致HCC的多项危险中，HBV、HCV感染和酒精分别依次位前三位。我国发病人数占全球55%，死亡人数占45%。肝癌起病隐袭，早期诊断困难，大多数患者确诊时已中晚期，晚期肝癌治疗棘手，死亡率高，中位生存期仅3-6个月，素有“癌中之王”称号，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床，但对患者生存期改善还很有限，且远期疗效较差，

2、目前尚无标准的治疗方法。迈入21世纪后，肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗新时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子包括参与肿瘤发生发展过程中的关键传导和其他生物学途径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、酶水平的任亚细胞分子），通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关。包括：异常的生长因子激活，细胞分

3、裂信号途经持续活化（如Raf/MEK/ERK,P13K/AKP/mTOR和Wnt/β-catentin通路），抗细胞凋亡信号途经失调（如p53和PTEN基因）和新生血管异常增生等。上述复杂的分子发病机理提示：其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础。表皮生长受体抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤的侵袭性高、进展快和预后不良相关。EGFR与相应配体如表皮生长因子、转化生长因子-α等结合后连接很多参与信号转导的细胞内蛋白

4、质，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。厄洛替尼（特罗凯）Tarceva:也是一种小分子喹唑啉家族复合物，通过在细胞内与ATP竟争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示多种实体肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具有一定疗效。Huether通过研究发现厄洛替尼可以抑制细胞系Huh7和HepC2的细胞生长，诱导细胞凋

5、亡和细胞周期停滞，并且能增加化疗药物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的细胞毒效应。Ⅱ期临床实验结果：40例肝癌病人，口服厄洛替尼150mg/d，无CR、PR，SD17例，中位生存期10.75月。西妥昔单抗（爱必妥）IMC-225：是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重键与轻键的恒定区域组成。西妥昔单抗可以竟争性抑EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途经，从而干扰肿瘤的生长侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞的凋亡。Ⅱ期临床实验结果：30例肝癌病人，口服西妥昔单抗首次400mg/m2，以后每周25

6、0mg/m2，连用6周为一周期。Ⅱ期临床试验：16例患者，5例SD，PFS1.4月，MST9.6月。治疗效果不理想，但安全性较好。西妥昔单抗联合健择与草酸铂治疗44例肝癌，RR23%，DCR65%.尼妥珠单抗（泰欣生）尼妥珠单抗：系针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体。通过EGFR细胞外功能域的3A表位结合封闭配体与EGFR的结合，抑制受体蛋白酪氨酸激酶活性，从而有效地阻断经EGFR介导的信号传递和细胞反应进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞的凋亡和抑制新生血管的生成，并能介导CDC（补体依赖的细胞毒效应）和ADCC（抗体依赖的细胞介

7、导的细胞毒效应）作用。临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑质细胞瘤，在我国已批准用于晚期鼻咽癌。Ⅱ期临床试验：动脉介入加尼妥珠单抗治疗肝癌5例，均存活5年以上。抗血管生成制剂血管生成，即新生血和管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。1971年，Folman教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成学说，并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用

8、提供了良好的基础。同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多，因此抗肿瘤血管生成对于分子靶向治疗具有很大的实用性。贝代单抗（Avastin）贝代单抗：是一种针对VEGF的149KD的重组重组人单克隆IgG1抗体，由93%