肺动脉高压课件_5

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1、肺动脉高压的临床药物新选择临床药学室邹颖相关背景食欲抑制药1967—1972年间由于食欲抑制剂阿米雷司的广泛应用，导致德国和瑞士肺动脉高压（PAH）的发病率明显升高。当阿米雷司撤出市场后，PAH的发病率明显下降。减肥药芬氟拉明的上市再次导致相似事件的发生。毒菜籽油事件1981年5月初，西班牙的马德里和西北省份因非法销售变质菜籽油而爆发了一种罕见疾病—毒油综合征（TOS）。致残2.5万人，死亡600人。其中合并PAH的患者约占2.5%，病死率约为20%。相关概念肺循环高血压Pulmonaryhypertension是指包括肺动脉高压、肺静脉高压、混合性肺动脉高压的总称。肺动脉高压Pulmon

2、aryarterialhypertension（PAH）是指肺动脉血压增高而肺静脉压力正常。主要原因是肺小动脉原发病变而导致的肺动脉阻力增加。特发性肺动脉高压Idiopthicpulmonaryarterialhypertension是指没有发现任何原因，包括遗传、病毒、药物而发生的肺动脉高压。肺动脉高压（PAH）疾病特点：持续性的肺动脉压力增高、肺血管阻力进行性增大和进行性的右心功能衰竭，致残率及病死率很高。临床表现：最常见的首发症状是活动后气短，晕厥或眩晕，胸痛，咯血等。肺动脉高压（PAH）诊断标准：右心导管检查—静息时肺动脉收缩压＞30mmHg，和/或肺动脉平均压＞25mmHg，或者运

3、动时肺动脉平均压＞30mmHg。肺毛细血管嵌顿压＜15mmHg。传统治疗氧疗地高辛利尿剂华法林多巴胺特发性PAH，传统疗法平均生存期＜3年！肺血管扩张剂1．钙离子拮抗剂只有急性血管扩张药物试验结果阳性的患者才能应用钙离子拮抗剂治疗。2．前列环素类药物3．内皮素受体拮抗剂—波生坦4．5－型磷酸二酯酶抑制剂5．其他NO吸入内皮素系统与肺动脉高压的关系内皮素endothelin,ETET是1988年由Yanagisawa发现的由21个氨基酸残基组成的多肽。现已发现ET有ET-1，ET-2和ET-3三类。其中ET-1在维持机体血管基础紧张性活动和血压方面发挥着重要的作用，能够引起强力而持久的血管收缩

4、，对血液动力超负荷诱导的细胞肥大、平滑肌细胞、成纤维细胞生长具有强烈的促进作用，并且参与介导了炎症反应。肺－是ET-1作用和代谢的最重要的器官！内皮素是肺动脉高压的关键致病因子内皮素系统与肺动脉高压的关系内皮素受体ETR迄今为止，已发现有两类ETR：ETAR和ETBR。ETAR—主要分布在血管平滑肌细胞、心肌细胞和心肌成纤维细胞中，具有介导血管收缩作用。ETBR—主要分布在内皮细胞中，EC通过改变释放舒张因子如前列环素（PGI2）、一氧化氮（NO）的量来调节ET的作用。约有50％循环中的ET在此代谢。主要存在于肺主动脉中主要存在于气管平滑肌、肺泡壁和肺泡毛细血管中内皮素受体拮抗剂非选择性ET

5、R拮抗剂波生坦（bosentan）2002年被批准在欧洲上市。瑞士爱可泰隆公司—全可利选择性ETAR拮抗剂西他生坦（sitaxsentan）波生坦化学名称：4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2,2,]二嘧啶-4-基]-苯磺酰胺-水化合物化学结构式：波生坦治疗PAH的机制：作用于血管平滑肌的ETR，阻断ET的激动作用，直接降低肺血管的紧张性通过降低肺动脉中膜肥厚，增加血管的孔径实现肺部血管的良性重构影响依赖于内皮细胞的血管紧张性调节系统波生坦治疗PAH的机制：作用于血管平滑肌的ETR，阻断ET的激动作用，直接降低肺血管的紧张性通过降低肺动脉中膜肥厚，增加血

6、管的孔径实现肺部血管的良性重构影响依赖于内皮细胞的血管紧张性调节系统波生坦阻断ET的有害作用吸收率约50%，且不受食物影响。T1/2为5.4h。血浆蛋白结合率>98%。在肝脏中经CYP3A4和CYP2C9代谢。代谢产物经由胆汁清除。波生坦—药代动力学特点波生坦适应症：在我国注册的适应征是：特发性肺动脉高压、硬皮病相关性肺动脉高压。目前专家共识—基于现有循证医学证据波生坦为WHO功能Ⅲ级的特发性PAH和结缔组织病相关性PAH的一线药物。波生坦持续改善WHO功能分级波生坦用法用量：口服，饭前饭后均可服用。起始剂量62.5mgbid，4W后125mgbid维持。规格：62.5mg×56片/盒125

7、mg×56片/盒零售价格：27720元波生坦—不良反应头痛、脸红、水肿等贫血：临床试验中约有57%的患者血红蛋白浓度至少下降1g/dL，其中6.2%的患者血红蛋白显著降低。机制：目前不明。部分可能与水钠潴留血液稀释有关。建议：在治疗后的第一和第三个月以及随后每隔3个月检查血红蛋白浓度。波生坦—不良反应肝功能异常：约有7.4%的患者ALT/AST升高。机制：可能是肝小胆管胆盐输出泵受抑制而引起细胞内细胞毒性胆盐