利用转基因动物模型能更清楚

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1、乳腺癌基因(一)c-erbB-2基因许多有关c-erbB-2基因的研究基本上已经取得了大致相似的结果。即该基因在乳腺癌研究中常有异常扩增，伴基因表达升高，一般在浸润性癌中，特别在早期癌，如导管内癌中约70％可有c-erbB-2表达水平升高，当发展到浸润癌时，其扩增水平则明显下降，到15％－20％，因此被解释为乳腺癌发展中的早期事件，特别是可为诊断早期癌提供重要参考依据。(一)c-erbB-2基因天津肿瘤医院（1996）对316例乳腺不同类型病变中c-erbB-2癌基因检测结果，正常上皮无表达，轻度增生阳性率仅为4％，重度增生为43.9%，非浸润癌为66.77%，浸润癌

2、则降到45.1％，（P<0.01）。（二）c-myc基因c-myc基因扩增也常见于乳腺癌细胞系中，其扩增率为6％－32％，常伴c-mycmRNA转录水平增高，扩增倍数为2～10倍，在c-erbB-2扩增的乳腺癌中，也常见c-myc的共扩增。利用转基因动物模型能更清楚地见到c-myc癌基因加速肿瘤形成的作用。因而认为c-myc扩增可以作为早期乳腺癌独立的预后指标。此外，c-myc还参与细胞凋亡过程，细胞凋亡的程度与c-myc活性及表达水平有关。一旦细胞增殖出现障碍，c-myc基因将会启动凋亡程序。这些作用也为今后开展基因治疗提供有力条件。（三）p53基因近年研究认为肿瘤

3、发生有可能是肿瘤抑制基因失活的结果。p53为目前最受瞩目的抑癌基因，已经了解到p53基因的高度保守区有四个突变热点，主要集中在4－8外显子之间，在乳腺癌中p53突变率可达到46％，可使细胞增殖停滞在G1期。近年发现p53还具有监控细胞基因活动的作用，一旦细胞内出现异常，它将启动程序性细胞死亡机制，中止细胞生长过程，使之修复损伤的DNA。（三）p53基因近年还发现p53先天变异的家族中，可导致发生Li-Franmeni综合症。其特点为30岁以前发生恶性肿瘤。人类肿瘤一般有较高的p53突变率，表明它是肿瘤发生过程中起关键性作用的分子之一。p53基因可分为野生型和突变型，研

4、究表明，野生型并不为转化蛋白质编码，其产物分布在核内；与肿瘤抗原或癌基因协同作用的是已发生突变的p53蛋白质，突变型p53蛋白质可抑制野生型p53活性，使之失活。（三）p53基因野生型p53基因对一些恶性肿瘤具有p53广谱抑制作用，而突变型p53有成瘤作用。结合临床研究，表明p53基因蛋白的表达因乳腺组织情况而异，正常乳腺组织无表达，乳腺增生与乳腺癌变之间，其表达水平有明显差异，对于早期诊断及判断预后有参考价值。由于p53基因调节肿瘤细胞生长及血管生长功能，现被选作基因治疗的靶基因。（四）nm23基因nm23基因是从K－1735属黑色素瘤细胞系的cDNA库中被分离出来

5、的，为近年被确认的肿瘤转移抑制基因，已经见到许多研究报道。人类基因中存在两个nm23基因，即nm23-H1及nm23-H2。现已了解，两者为不完全相同的基因，各有独立的调控系统，各在肿瘤转移中起不同作用。其中以nm23-H1与转移关系更为密切（四）nm23基因天津肿瘤医院（1997）对169例乳腺癌进行了nm23基因表达检测，结果，nm23基因表达与远处转移呈明显负相关。nm23基因高表达率在远处转移组（37.8%）与无远处转移组（75.0％）间的差异非常显著（P<0.005）;与腋窝淋巴结转移也呈负相关。无论腋窝淋巴结阳性或阴性组中，均有部分患者发生或未发生远处转移

6、，nm23基因高表达率在发生远处转移与无远处转移的患者之间均有显著差异。（四）nm23基因利用此种差异，可将腋窝淋巴结阴性组中具有潜在高转移和腋窝淋巴结阳性组中可能不发生转移的患者筛选出来，分别予以不同处理，，以提高治疗效果。也有人用核酸分子杂交技术检测nm23-H1等位基因缺失与腋下淋巴结转移关系密切。有转移病例nm23-H1等位具有缺失的百分率为33.3%,而无转移组为7.7%（P<0.05）.（五）表皮生长因子（EGF）近年研究表明，乳腺癌细胞生长受EGF和转化生长因子（TGF-α）的调控。实际上，雌激素对乳腺癌细胞系生长在一定程度上是通过提高TGF-α的合成或

7、分泌来实现。对激素不依赖性乳腺癌的生长，则主要由于TGF-α的组成性的激活，因而必须雌激素促其生长。因此，目前有人设计阻断TGF-α活性的药物，以增强激素治疗的疗效。（五）表皮生长因子（EGF）TGF-β是抑制乳腺上皮细胞生长的因子，TGF-α乳腺癌细胞也分泌此因子，它是与TGF-α相互拮抗的生长调节因子TGF-α。正常乳腺上皮细胞与肿瘤细胞都有这些因子受体，ECG受体超表达主要是转录水平的升高，极少是基因扩增的结果。雌激素受体的作用与EGF受体表达升高之间呈负相关。倘EGF受体表达水平高，则预计期激素治疗效果不佳（六）BRCA1和BRCA2近年通过