围产期毒性试验介绍课件

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1、围产期毒性试验介绍叶向锋2012-03-09在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用为方便试验，可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段：A.从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。B.从受孕到

2、着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。C.从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。D.从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。E.从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。F.从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。常用的试验方案相当于对下述各阶段影响的联合研究：生育力与早期胚胎发育毒性试验(A~B阶段)胚胎-胎仔发育毒性试验(C~D阶段)围产期毒性试验(C~F阶段)围产

3、期毒性试验（III段）包括上述生命周期中的C阶段至F阶段检测从胚胎着床到幼仔离乳，给药对妊娠/哺乳的雌性动物以及胚胎和子代发育的不良影响由于对此段所造成的影响可能延迟，试验应持续观察至子代性成熟阶段。评价内容妊娠动物较非妊娠雌性动物增强的毒性出生前和出生后子代死亡情况子代生长发育情况子代的功能缺陷，包括行为、性成熟和生殖功能给药期雌性动物给药期应从胚胎硬腭闭合至哺乳结束(即上述生命周期中的C阶段至E阶段)，通常，大鼠为妊娠第15天至离乳（出生后第21天）。该段试验并不完全包括由离乳期至青春期阶段给药

4、，也不研究育龄期缩短的可能性。为了检测可能用于婴幼儿和儿童期药物的不良影响，应考虑具体情况，选择特定年龄段子代直接给药，进行相关试验研究。动物处理雌性动物分娩并饲养其子代至离乳，每窝选择雌、雄子代各1只，饲养至成年，然后进行交配检测其生殖能力。观察指标试验期间(母体动物)：-体征和死亡情况，至少1次/天-体重及体重变化，分娩前至少2次/周-摄食量，分娩前至少1次/周-其他毒理研究中已证明有意义的指标-妊娠期-分娩终末检查（用于母体，可行时也用于子代)：剖检所有成年动物保存肉眼观察出现异常的器官，必要

5、时进行组织学检查，同时保留足够的对照组动物相应器官以便比较着床畸形出生时存活的子代出生时死亡的子代子代出生时体重离乳前后的存活率和生长/体重性成熟程度和生育力，应说明是否进行了窝仔动物剔除体格发育感觉功能和反射行为SD大鼠灌胃速效救心丸围产期毒性试验速效救心丸说明书【药品名称】通用名称：速效救心丸汉语拼音：SuxiaoJiuxinWan【成份】川芎、冰片。【性状】本品为棕黄色的滴丸；气凉，味微苦。【功能主治】行气活血，祛瘀止痛，增加冠脉血流量，缓解心绞痛。用于气滞血瘀型冠心病、心绞痛。【规格】每粒重

6、40mg。【用法用量】含服，一次4-6粒，一日3次；急性发作时，一次10-15粒。试验设5组溶剂对照组（0.5%CMC-Na）空白滴丸组（1000mg/kg）速效救心丸（100mg/kg）速效救心丸（300mg/kg）速效救心丸（1000mg/kg）给药方法雌鼠的给药时间为妊娠第15天至出生后第21天给药途径为灌胃每天给药1次给药容积为1ml/100g体重及摄食量测定摄食量：每周称1次；体重：分娩前每3天体重一次，分娩后每周称体重一次。临床症状观察每天1次孕鼠观察项目一般状态的观察：对给药后母鼠的一

7、般状况、授乳、哺育等进行观察。妊娠期的变化：根据各组孕鼠自然分娩开始的时间，统计各组动物妊娠期有无改变，观察受试药物对孕鼠妊娠期有无影响。产仔数：记录每只孕鼠的产仔数。孕鼠出产率，按下式计算出各组妊娠母鼠的出产率。出产率＝（分娩孕鼠数/妊娠孕鼠数）×100％孕鼠死亡率：统计各组孕鼠的死亡数，计算死亡率。解剖检查：哺乳结束后，应在适当的时间处死母鼠作解剖检查，对主要器官和组织作肉眼观察，必要时可进行病理学检查。仔鼠观察项目仔鼠的一般生长发育指标自然分娩的仔鼠应检查有无外观畸形、鉴别性别、称体重仔鼠的头

8、部检查：有无露脑（无头盖骨），脑膜膨出，头部大小，眼睛的有无，眼所在部位，大小，突眼或开眼等。两耳、鼻和嘴外表是否正常和对称，有无唇裂。四肢的检查：四肢有无多趾、并趾、少趾、无趾、足内外翻、短肢等。躯干的检查：有无脐疝、腹裂（内脏膨出），脊髓膨出、脊柱裂、脊柱侧突等。尾部检查：有无短尾、卷尾、无尾和尾分叉等，有无肛门闭锁等。出生存活数：计数出生后24小时内活仔数。四日存活数：计数出生后4天内活仔数。离乳率：在分娩后21天计算出各组仔鼠的离乳率。仔鼠剔除：出生后4天，剔