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1、胚胎着床的子宫内膜免疫学研究现状与展望广东医学20—07~1旦旦笙垫鲞箜?1553?l争j囊饭
2、堑_胚胎着床的子宫内膜免疫学研究现状与展望全松陈雷宁南方医科大学南方医院生殖医学中心(广州510515)胚胎着床的过程极为复杂,包括定位,黏附和侵入三个阶段.着床仅发生在一个极其有限的时间与空间范围内(即所谓的"着床窗"),需要子宫内膜和胚胎准确的同步化,相互作用和配合.不少专家认为,在胚胎质量良好的前提下,着床是妊娠获得成功最关键的环节,由于着床机制尚未充分阐明,人们对这一过程的具体细节依然知之甚少.长期以来,着床被认为是卵巢激素依赖性的过程,动物试验和激素替代治疗在赠卵体外受精一胚胎
3、移植(IVF—ET)患者中成功应用的经验表明…,内分泌(尤其是卵巢分泌的性激素)环境直接影响胚胎质量和子宫内膜容受性,并与孕中晚期的妊娠并发症密切相关.然而,随着近年来生殖免疫学基础理论和实验技术的迅猛发展,越来越多的证据显示着床过程必需依赖免疫细胞与免疫分子的充分参与和精细调节.迄今为止,人类着床期的子宫内膜局部免疫调节研究报道仍然较少,绝大多数研究集中在系统免疫机制上.为此,我们对近年来着床免疫学研究的主要进展做一分析,并对未来可能的发展方向进行展望.1子宫内膜着床相关免疫机制1,l参与着床的免疫细胞及其功能子宫内膜是胚胎正常着床的唯一场所,围着床期子宫内膜局部发生了复杂的神经
4、一内分泌一免疫程序化调节,构成精细的免疫微环境,这种变化在防止病原体感染的同时令子宫内膜的接受性达到最大并与胚胎发育同步,以利于胚胎着床,而内膜免疫细胞与细胞因子构成了这种免疫微环境的主要物质基础.1.1.1T细胞子宫内膜中的T细胞主要分布于功能层,包含丰富的T细胞亚群.CIM+T细胞可按激活后分泌的细胞因子谱分为Thl型和Th2型两个功能亚群,在机体免疫调节中发挥截然不同的作用.卟1型细胞是细胞介导的炎症反应细胞,主要分泌IL一2,IFN一及TNF—B等细胞因子,参与细胞介导免疫,巨噬细胞及自然杀伤(NK)细胞活化,进而损害着床与胚胎发育;Th2型细胞是体液免疫反应细胞,主要分泌
5、IL一4,IL一6及IL一10等因子,有利于妊娠的建立与维持.大量的研究表明:正常妊娠是一种Th2偏移现象,即母体倾向于Th2型细胞及因子介导的体液免疫,避免半同种移植物——胚胎被母体免疫系统排斥与攻击-2].尽管这一理论曾广为人们所接受,但它却不能解释所有的妊娠成功现象,最具说服力的证据来自于单纯T细胞缺陷小鼠可以正常妊娠,而NK细胞和T细胞联合缺陷的小鼠着床处发生蜕膜水肿,腺体萎缩和血管闭塞,进而导致流产或死胎….因此,越来越多的学者倾向于认为,母胎界面最重要的免疫识别系统是NK细胞而不是T细胞.CD4,C1325T调节性淋巴细胞(CD4,CD25及Tr)是由日本学者Sakag
6、uchi在1995年首先报道的一类具有调节自身T细胞功能的T细胞亚群.Foxp3的活化表达是CD4,CD25及Tr生成及功能维持的特定标志.越来越多的证据显示,这类Tr在自身免疫耐受的维持中发挥重要作用;最近的研究提示它还可能在人类妊娠中扮演重要的角色,参与正常妊娠的维持,防止流产的发生,其机制包括抑制杀伤性T细胞,NK细胞的活性和分泌抑制性细胞因子.有学者预计,对CD4,CD25及Tr的系统研究从而开发相应的细胞输注技术治疗反复自然流产和着床障碍是一可行途径,相关动物试验研究已经取得振奋人?22的成果.1.1.2NK细胞子宫NK细胞(uNK)在诸多方面存在与外周血NK细胞的不同的
7、突出特点,这些特点很可能与生殖调节密切相关,已成为目前生殖免疫学研究的热点.现有的资料显示,uNK主要由CD56,CD16和CD56,CD16两种亚群组成,前者对胚胎具有免疫保护作用,后者具有免疫杀伤功能,两者的相互配合可能与内膜在最大程度上容受胚胎,防止滋养细胞过度侵入的功能中达到平衡.增殖期子宫内膜中uNK并不占据优势,但在围着床期uNK数量与比例迅速增加.实验研究显示,与胚胎着床密切相关的NK细胞功能包括:①细胞表面表达多种黏附分子如CD2,CD7,CD58,CD54和CD49d,以旁分泌和自分泌的形式分泌CSF一1,TNF一,IFN一,GM—CSF,TGF—B和LIF等细胞
8、因子,有助于胚胎植入,促进绒毛发育和胎盘形成;②uNK与内膜问质细胞紧密相连,在触发和维持蜕膜化过程中可能起主要作用.随着研究的不断进展,人们越来越认识到NK细胞在着床过程中发挥着T细胞无法比拟的重要功能.在不明原因不孕症,反复自然流产和IVF—ET失败的患者中常可检出NK细胞数量和功能异常,包括围着床期子宫内膜及外周血CD56,CD16一及NK细胞数量下降,NK细胞激活标志物CD69,CD161高表达].因此,有学者-6提出cD56,CD16一及NK及CD69,CD
