07药物化学第七章(抗肿瘤药)_ppt课件

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1、第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents人民卫生出版社第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents生物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物肿瘤治疗的新靶点及其药物肿　瘤细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病手术治疗放射线治疗化学治

2、疗（药物治疗）当前治疗手段抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤现在化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗抗肿瘤药分类——根据作用靶点直接作用于DNA–生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂干扰DNA合成的药物–抗代谢药物作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成–某些天然活性成分毒副反应属于细胞毒类药物–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用–如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应–恶心、呕吐、骨髓抑制、

3、脱发等易产生耐药性而失去治疗作用烷化剂分类-按化学结构氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类磺酸酯类盐酸氮芥塞替派白消安卡莫司汀芥子气糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。(一)氮芥类氮芥强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。氮芥类药物结构特点和分类载体部分：R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。烷基化部分:抗肿瘤活性的功能基根据载体结构的不同：分

4、为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥烷化剂的作用过程--脂肪氮芥生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。慢快快慢芳环与氮原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降低慢快烷化剂的作用过程--芳香氮芥代表性药物--脂肪氮芥盐

5、酸氮芥只对淋巴瘤有效–对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差–毒性大–特别是对造血器官盐酸氧氮芥毒性、烷基化、抗肿瘤活性均降低代表性药物--芳香氮芥苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的首选药物临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好代表性药物--氨基酸氮芥设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选择性，从而降低毒副作用溶肉瘤素(美法仑)注射给药对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服给药，对精原细胞瘤有

6、显著疗效，选择性高，毒性低氮芥的结构改造先导化合物——氮芥目的：降低毒性–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性-同时，也降低了氮芥的抗瘤活性在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯环磷酰胺--增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织研究设想：含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性在体外对肿瘤细胞无效，体内有效实际的代谢途径正常组织酶肝脏酶酶正常组织磷酰胺氮芥丙烯醛去甲氮芥较强的烷化剂Pro-pr

7、odrug无活性物质环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。环磷酰胺注射液异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等毒性小(二)乙撑亚胺类--塞替派塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。进入体内后在肝中被肝P450酶

8、系代谢生成替派（P＝O）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用(三)亚硝基脲类卡莫司汀洛莫司汀　　司莫司汀均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。(四)磺酸酯类白消安属于非氮芥