家族性乳腺癌brca通路

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1、家族性乳腺癌中的BRCA通路XiaochunYu2010-06-26家族性乳腺癌简介1.乳腺癌患者中大约10%2.发病年龄较早3.BRCA1或BRCA2生殖系突变4.携带BRCA1突变的男性在70岁前有1%的风险发展成为乳腺癌，如果携带的是BRCA2突变，这种概率为6%。家族性乳腺癌的BRCA1基因突变大约50%的家族性乳腺癌患者以及30%家族性卵巢癌患者有BRCA1基因突变11863RingdomainBRCTdomain2.大约2.5%德系犹太人妇女存在BRCA1基因突变，在她们一生中50~80%的人将患乳腺癌或者卵巢癌3.乳腺癌患者B

2、RCA1基因突变.4.其他类型癌症患者BRCA1基因突变.Exon11家族性乳腺癌的BRCA2基因突变大约30%的家族性乳腺癌患者以及20%家族性卵巢癌患者有BRCA1基因突变2.乳腺癌中BRCA2基因突变.BRCrepeatsssDNAbindingdomainPALB2BRCA2RAD51134183.BRCA2的功能(DNA损伤应答)5.BRCA2和BRCA2基因剔除小鼠的进化4.BRCA2的伙伴BRCA1参与DNA损伤诱导的检验点活化SMG1G2DNA损伤STOPSTOPBRCA1BRCA1STOPBRCA2参与DNA损伤修复姐妹染

3、色单体侵入解离退火BRCA2同源重组修复BRCA1和BRCA2的遗传相互作用直接功能性相互作用??乳腺癌中PALB2和DNA损伤应答BRCA211186WD40repeatsPALB21.乳腺癌患者中PALB2基因突变2.PALB2在DNA损伤修复中的角色3.PALB2的演化Coiled-coilPALB2Stag2xFlagSBPK562细胞溶菌产物稳定表达PALB2抗生蛋白链菌素珠被生物素洗掉S珠清洁剂洗掉(对抗生蛋白链菌素高亲和力,可以被生物素洗掉)搜索PALB2的分子伴侣PALB2是BRCA1和BRCA2的连接子PALB2BRCA1

4、BRCA2BRCA1与PALB2相互反应的卷曲螺旋结构域BD5(BRCA1)PALB2与BRCA1相互反应的卷曲螺旋结构域P1BRCA1PALB2BRCA2卷曲螺旋结构域功能???BRCA1将PALB2和BRCA2靶向转移至DNA损伤部位HCC1937细胞(无BRCA1)HCC1937-BRCA1BRCA1PALB2BRCA2BRCA1PALB2BRCA2gH2AXgH2AXgH2AXgH2AXgH2AXgH2AXBRCA1PALB2BRCA2BRCA1在DNA损伤应答中是BRCA2的上游调控子DNAdamagesitesRAP80CCDC

5、98函待解决的问题BRCA1BRCA2PALB2BRIP1BRAD1Rad51解旋酶E3连接酶ssDNA结合同源重组??DNA损伤范可尼贫血病中BRCA1和BRCA2FA是一种少见的常染色体隐性遗传病临床表现:*骨髓衰竭*生长迟缓*对DNA损伤剂敏感*急性髓系白血病和其他类型肿瘤13个基因的突变导致FABRCA2是FA-D1BRIP1(BRCA1交互反应蛋白C-端解旋酶1)是FA-JPALB2是FA-N其他肿瘤中的BRCA通路1.卵巢癌:BRCA1,BRCA22.前列腺癌:BRCA23.胰腺癌:BRCA2,PALB24.白血病和淋巴瘤:BR

6、IP1,BRCA2,PALB2致谢:CharlesLuJiaxueWuXiaochunYu’s实验室:FengZhangYibingChenJianminWangLinYeDeguiWangTengMaZixingLiuUMCancerCenterNIHDODACSBingXiaAtUniv.ofNewJersey