贝伐珠单抗之 结直肠癌篇课件

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1、贝伐珠单抗之结直肠癌篇肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素Ø微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用Ø肿瘤无血供，仅靠弥Ø肿瘤细胞分泌大量Ø拥有血供的肿瘤迅散获取营养时，体积不VEGF，促使供应肿速生长并可发生侵袭、超过2mm3，处于静息瘤的血管生成转移期安维汀—首个抗血管生成药物重组、人源化单克隆抗VEGF抗体1PrestaLG,etal.CancerRes1997;57:4593–9安维汀：抑制VEGF产生的3个效应安维汀作用于微环境Ø存活血管的正常化Ø血浆渗漏↓肿瘤血管异常，

2、血浆渗漏组织压↑，药物递送↓Ø组织间压↓药物递送↑Ø抑制新生和再抗增殖药物仅生血管的生长作用于肿瘤细An化ti疗-an联g合io安ge维ne汀sisØ持续抑制残存胞，部分细胞安维汀和新生肿瘤细胞联合抗1细＋胞1增>殖2的策略可产生耐药肿（瘤简治称疗A的+策新略理）念残存的肿瘤细胞Ø肿瘤血管的退化继续得到血供，Ø切断肿瘤细胞营养恢复生长供给贝伐珠单抗（Bev）通过精确抑制VEGF，在转移性结直肠癌（mCRC）、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤、卵巢癌等多种实体肿瘤中获得了多项成功的Ⅲ期确证性试验数据，从

3、而成为了首个被批准用于肿瘤治疗的抗VEGF药物和目前获批治疗实体瘤适应症最多的抗VEGF药物。2004年，Ⅲ期AVF2107研究疾病进展后推注IFL+安慰剂（n=412）PD不接受贝伐单抗治疗先前未曾治疗的推注IFL+贝伐单抗疾病进展后转移性CRC（n=403）PD可接受贝伐单抗治疗IFL贝伐单抗推注5-FU500mg/m25mg/kg每2周1次亚叶酸钙20mg/m2依立替康125mg/m2用药4/6周无进展生存期1.0HR=0.54,P<0.000010.8mPFS:6.210.6mo0.60.4Trea

4、tmentGroup0.2IFL+placeboIFL+bevacizumabPro0po0102030rtiProgression-freesurvival(mo)onprogression-free总生存期1.0HR=0.66,P=0.00004中位生存:15.6vs20.3mo0.80.60.4治疗组P0.2rIFL+安慰剂oIFL+贝伐por0tio010203040nsDurationofsurvival(mo)urviving无论患者KRAS基因是否有突变，均可从中获益。对于KRAS野生型，联合

5、贝伐组可使中位PFS和总OS期分别延长6.1个月（13.5对7.4）和10.1个月（27.7对17.6），对于KRAS突变型，联合组仍能使中位PFS和总OS期分别延长3.8个月（9.3对5.5）和6.3个月（19.9对13.6）基于此项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。N016966研究探讨贝伐与奥沙利铂连用入组病人Feb2004–Feb2005XELOX+XELOX+XELOXplaceboAvastin(n=317)(n=350)(n=350)FOLFOX

6、4+FOLFOX4+FOLFOX4placeboAvastin(n=317)(n=351)(n=349)方案修正为2x2安慰剂对照的III期临床研究(n=1400)贝伐珠单抗组的总体人群、持续治疗人群的PFS均显著优于安慰剂组（9.4个月对8.0个月）BEAT试验在41个欧美国家开展，共入组1965例晚期结直肠癌初治患者，接受任意一种贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗（包括贝伐+单药氟尿嘧啶、贝伐+氟尿嘧啶+奥沙利铂或贝伐+氟尿嘧啶+CPT-11）直至疾病进展。结果发现总体TTP达到11.3个月，PF

7、S10.8个月，OS为22.7个月，且各实验组没有显著差异，体现了贝伐珠单抗的疗效不依赖于所联合的化疗方案。2007年随机多中心试验（ARTIST）旨在评价Bev联合mIFL方案用于中国转移性结直肠癌患者一线治疗的疗效及安全性结果显示：联合组的中位PFS（8.3个月对4.2个月），中位OS(18.7个月对13.4个月)，联合组显著改善了PFS、OS，且可降低疾病进展风险56%，降低死亡风险38%。结论：贝伐珠单抗联合mIFL用于中国mCRC患者的一线治疗安全、有效。mIFL方案（CPT-11125mg/m2

8、，四氢叶酸20mg/m2静推，5-fu500mg/m2）每周给药，给药4周，6周一周期；Bev5mg/kg两周给药一次2007年Ⅲ期E3200研究Bev联合FOLFOX4用于既往治疗过的转移性结直肠癌结果显示：联合组的中位生存期（OS）12.9个月对10.8个月无进展生存期（PFS）7.3个月对4.7个月客观缓解率（RR）分别为22.7%对8.6%E3200研究中贝伐珠单抗延长生存期仅为2.1个月，推测可能与接受