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1、乳腺癌中MMP的表达和预后：已出版的数据分析爱尔兰都柏林2008.3AnnalsofOncologyIF:5.647Introduction传统上，人类MMPs是23个成员组成的家族，和细胞外基质的重塑有关。因为其和ECM有关，所以MMPs和肿瘤的侵袭转移有关。和这个假设相一致的是，模式系统各种数据表明特殊的MMPs和转移的相关性是有原因的。MMPs和肿瘤播散的相关性促进了TIMP用于恶性肿瘤治疗的发展。尽管这些抑制剂可减少或阻断动物模型中肿瘤的转移，因为其较弱的有效性和较强的毒副作用，所以来自临床试验的结果却
2、是令人失望的。确实，一些研究数据表明TIMP能促进肿瘤的演进。这些令人失望的发现促进了肿瘤中MMP作用的再次思考，也提示了亚临床模型中特异性MMP的详细研究。然而有一点令人惊讶的是：研究表明一些MMP（比如MMP-3和-8），至少在某些情况下，并不是促进肿瘤作用，而是起着抑制肿瘤的作用。因此，本研究认为：在动物模型中，一些MMP促进肿瘤形成、进展，其他的一些抑制这一过程。如果TIMP用于肿瘤的治疗，重要的是知道哪些成员起到促进作用，而哪些成员起到抑制恶性肿瘤的作用。为了说明这个问题，我们采用出版的数据针对乳腺癌
3、中17个MMP进行了详细的研究。符合肿瘤形成、进展作用的MMP中，我们发现5个MMP（MMP-1,-9,-12,-14,-15）的高表达预示着较差的预后。所有研究的MMPs中（也就是起到抗肿瘤作用的MMP）没有一个和较好的预后相关。materialsandmethods肿瘤分析数据是来自先前出版的数据，这些数据是295例连续诊断为乳腺癌的女性。所有的患者都进行了改良根治性乳房切除术或者保乳术，如果有指征进行化疗。151例淋巴结阴性患者中的10例和144例淋巴结阳性患者中的120例进行辅助全身治疗（90例接受化疗
4、，20例接受荷尔蒙治疗，20例接受化疗与荷尔蒙治疗相结合）。所有患者平均随访6.7年（0.05-18.3年）。Table1.连续的295例原发乳腺癌患者的临床特征由于MMP浓度不是正态分布，所以进行非参数分析。Mann-WhitneyU检验用于MMP水平和临床病例变量相关性的分析（HR状态、肿瘤分级、肿瘤尺寸、淋巴结状态）。对于患者预后分析，所有的MMP作为持续变量，采用对数率值分析。其优势是能保护所有的信息，防止任意断开点。所有的单变量和多变量分析都采用Cox比例危险率模型。描述观察结果的风险值采用95%的可
5、信区间。所有的p值都是双面的。多变量比例风险率模型包括统计学上有意义的在0.01水平的单变量分析中的MMP。采用低P值是因为本研究中变量数量过多。为了获得最终模型采用分步和回归方法。所有的数据采用SPSS11.0分析。统计分析results一、MMPmMRNA表达和肿瘤特征的关系17例mRNA水平都和ER状态、肿瘤尺寸、肿瘤级别、淋巴结状态相关（Table2）。和ER阳性肿瘤相比，ER阴性肿瘤的一些MMP（比如MMP-1,-7,-9,-10,-12,-15）MMP-11?显著的增加。和≤2cm的肿瘤相比，＞2c
6、m的肿瘤中只有MMP-1的水平显著的增加。和1级、2级肿瘤相比，3级肿瘤MMP-1,-9,-12,-15的表达较高。和淋巴结阴性的肿瘤相比，淋巴结阳性中只有MMP-10的表达增加。Table2．微点阵测量的17个MMP中位对数比率水平和基本肿瘤特征的关系二、MMPmMRNA表达和肿瘤分子亚型的关系微阵列基因表达研究已经鉴定出5种乳腺癌5种新的分子亚型，比如luminalA,luminalB,humanepidermalgrowthfactorreceptor-2(HER-2),normalbeastlikean
7、dbasallike。basaltype包括都缺乏ER、PR、HER-2的肿瘤，也就是说三元受体阴性。不像其他的亚型，basaltype没有靶向疗法。因此我们将basal肿瘤和非basal肿瘤的不同MMP进行比较，试图为basal亚型治疗找到潜在新靶点。table3列出了这些亚群患者的治疗方法。这如table4所示，和其他亚群相比，basaltype组MMP-1,-7,-9,-12,-15的表达有意义的增高。table3原发乳腺癌295位连续患者的治疗方法table4MMPmRNA表达和乳腺癌亚群的关系三、不同
8、MMP中mMRNA表达的关系每一个MMP的表达水平和其他的MMP相关（table5）。正如所见，发现MMP之间很多有统计学意义但是比较弱，关系比较强的是MMP-2和MMP-11、-13、-14，MMP-13和MMP-14。table5MMP家族成员间mRNA的关系四、MMPmRNA表达和总存活数的关系每一个MMP作为一个连续的变量，和患者预后相关。(table6)采用单变量分析，MMP
