对溶出度试验的深度解读-引申至“仿制药质量一致性评价技术手段2016

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1、谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com对溶出度试验的深度解读——引申至“仿制药质量一致性评价技术手段”(1)请将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您的配合！(2)请勿交头接耳，请保持会场安静。(3)无需拍照，会后与您分享讲义。★以下内容仅代表本人个人专业认知与体会，与举办方——青岛市食品药品检验院的立场无关，也不代表目前我所在单位的任何观点！★本人享有此讲义的知识产权。《声明》本人工作经历与行业成长史的融合★1990年~1998年本科（5年）+硕士研究生★1998年~至今在上海市药品检验所工作至今经历了1998年~2002年强仿期和2

2、002~2006仿制药疯狂期十分了解行业现状、内幕……在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…（引申至技术门槛与批准数量的关系）★如口服固体制剂仿制药研发要求★★连续三批、每批10万片。★在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条

3、溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）★今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★注射用粉末：(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度

4、分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间列举各剂型关键性评价指标(3)系统学习了《ICHQ系列指导原则》该系列《指导原则》是本行业精髓与核心，可谓《武林秘籍》和《葵花宝典》，如能融会贯通、举一反三，定可成为行业高手！(4)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程“总设计师”，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。《日本药品品质再评价工程》实施背景1）部分仿制药质量不尽如意，主要体

5、现在一些口服固体制剂对于中老年患者安全无效。2）随着老年化社会的日益加深，用药量剧增，国家医保负担愈发沉重，为减少国家财政支出和减轻国民医疗负担。做好仿制药势在必行、迫在眉睫。《日本药品品质再评价工程》实施背景3）日本有1600家药企，国家鼓励前50位大企业致力于创新药，其后1500家中小企业专注仿制药。但如何确保这些仿制药每批样品的每片质量均能做到均一稳定，从而让国民放心服用任何1家企业的任何1个批号、乃至任何1片？这些需求均使得提升仿制药质量成为一项《基本国策》，故日本于1998年起开展了此项工程，由国家药检所-药品部负责组织实施。第一部分：口服固体制剂评价要点（主要是有效性、而非

6、安全性）不同来源的同一药品间生物利用度差异A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂疗效好制药行业的高科技在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发瓶颈在哪里？懂研发才能会评价！消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环对固体制剂的关注点与着眼点：★疗效才是硬道理——即对于各种患者的生物利用度★★生物利用度：药物在体内被吸收，进入血液循环的速度与程度，即达到有效血药浓度才能发挥疗效。低于下限、安全无效；高出上限、会产生较为严重的不良反应。仿制药研发的必经环节——生物等效性试验：简称BE试验系指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标（如Cma

7、x、AUC等），比较不同来源的同一种药物（如原研制剂与仿制制剂），在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。通常采用18-24例年轻男性作为受试者抽血验证。消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环在美国FDA1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中有如下描述：药物进入血液循环有以下三因素决定：1)主成分从药片中释放出来（决定性）2)主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）3)主成