药源性肝病—医学课件

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1、1药源性肝脏疾病孙淑娟2定义药源性肝脏疾病（Druginducedliverdisease）是指在治疗疾病过程中，药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害3研究范围药物直接引起的肝损伤由药物引起其他因素间接导致的肝损伤4本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸各类药物所致肝损害5药源性肝脏疾病的流行病学药源性肝损害约占所有药物不良反应的6%所有黄疸和急性肝炎病人的5%非病毒性慢性肝炎病人的20%～25%是引起暴发性肝衰竭的重要病

2、因不明原因肝损伤的常见原因可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人6药源性肝损害非甾体抗炎药抗菌药物抗结核药心血管用药中草药其他药物病因学7本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸各类药物所致肝损害8药源性肝损害的发生机制药源性肝损伤的非免疫机制药物本身具有肝毒性药物代谢产物的肝毒性药物在肝脏的生物转化药源性肝损伤的免疫机制9药源性肝损伤的非免疫机制药物在肝脏的生物转化：药物大多为非极性大分子物质，非极性物

3、质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。10药物在肝脏的代谢途径Ⅰ相反应（phaseⅠreaction）通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反应提供药酶作用的合适底物。Ⅱ相反应（phaseⅡreaction）以Ⅰ相反应的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。11药物代谢酶系统微粒体混合功能氧

4、化酶（mixedfunctionoxidases，MFO）系统细胞色素P450，是MFO最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用辅酶Ⅰ（NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶，在单氧加合作用中，它们作为氢的载体，起电子传递作用辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用上述三种成分总称为P450酶系统12药物代谢酶系统已知大约有30多个CYP450同工酶参与药物的代谢,但主要占主导地位的酶类主要有:CYP1A2,CYP2D6,CYP2C9/19,CYP2E1,CYP3A4等由于P450酶系统的遗

5、传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性13药物代谢与药源性肝损伤某些药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等如果药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积干扰肝细胞的血供应损害肝细胞的亚微结构14药源性肝损伤的

6、免疫机制药物或反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和/或体液免疫反应，引起免疫介导的肝损伤15本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸各类药物所致肝损害16影响药源性肝损害的相关因素药物因素个体因素原发病的影响性别和年龄的影响疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响饮食习惯和营养状况的影响171.药物因素药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损

7、害，如四氯化碳、对乙酰氨基酚等影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性，如四环素等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成，如甲氨喋呤、6-巯嘌呤等使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍，如西咪替丁和普萘洛尔影响药源性肝损害的相关因素18干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎，如利福平和新生霉素诱导P450的活性，例如酒精诱导P4502E1，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性具有药酶抑制作用，使这些药物体内半衰期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等1.药

8、物因素192.个体因素遗