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1、新生儿窒息后肾损伤的研究进展及展望【关键词】新生儿窒息肾损伤StudyProgressandForecasttoRenalDamageafterNeonate’sAsphyxia Keywords:Neonate;Asphyxia;Renaldamage新生儿窒息是新生儿死亡和伤残的主要病因之一。本病致死致残的主要原因是窒息缺氧造成多脏器(心、脑、肾等)损伤所致。窒息新生儿约70%合并不同程度的脏器损伤,其中肾损伤发生率最高,为50%～70%,多于中枢神经系统及其他脏器的损伤。近年来，对缺氧缺血性肾损伤研究中，一些动物实验和成人研究成果可以作为新生儿窒息
2、肾损伤的研究方向。 1新生儿窒息肾损伤的病理近端肾小管细胞对缺氧特别敏感，因此缺氧缺血性肾损伤主要发生在近端肾小管细胞，而且多为微小损伤和亚细胞结构的损害。细胞骨架改变电镜下肾小管细胞微丝的丝状肌动蛋白被破坏为“烟卷状”碎片，并呈核旁分布。微丝结构的异常破坏了细胞间紧密连接及细胞与基质连接，使肾小管极性改变，损坏肾小管功能。细胞极性的改变Molitoris等认为近端肾小管的细胞顶端细胞膜与基底细胞膜的蛋白质与脂类组成不对称分布，导致细胞极性的改变，使近端肾小管对Na+、水重吸收减少，远端肾小管内Na+浓度增高，球管反馈增强。1．3肾小管堵塞Golig
3、orsky等研究表明，急性缺血性肾小管坏死的患者尿中脱落细胞大部分是有生命活性的，活性细胞的聚集加速了肾小管堵塞。肾小管细胞基底侧膜的整合素在基底侧细胞膜表达的缺失是细胞从基底脱落的基础。 2肾损伤机制.1能量代谢障碍缺氧时细胞氧化磷酸化障碍，ATP生成减少，导致细胞结构受损及有害物质堆积。.2NO生理状态下的NO对维持肾脏结构和功能稳定有重要作用。同时NO作为一种自由基气体，可与超氧阴离子反应生成过氧化亚硝酸阴离子并分解为羟自由基和亚硝酸阴离子等氧化剂，抑制细胞线粒体氧化呼吸，而且能进一步形成多种毒性产物，继发组织损伤［1］；另外NO与氧作用，生成N2
4、O3直接损伤细胞DNA，加重能量缺乏。韩梅等［2］通过对胎鼠缺氧缺血及再灌注后肾NO及一氧化氮合酶体系的研究，认为肾NO水平的双相改变是内皮型和诱导型活性改变的综合结果，缺氧缺血及再灌注早期eNOS基因表达的明显降低，使eNOS活性降低，NO合成减少，肾小球灌注压降低，肾小管阻力升高，血小板及中性粒细胞在肾小球内粘附聚集，介导肾组织损伤；后期iNOS的诱生，释放大量的NO，抑制细胞呼吸和能量代谢，导致组织损伤。.3氧自由基氧自由基能损伤DNA，其主要来源于线粒体电子传递链的破坏、黄嘌呤氧化酶、活化的炎性细胞等。动物实验表明，黄嘌呤氧化酶活性增强是缺血/再灌
5、注损伤后氧自由基增加的主要原因。但在人类肾细胞中该酶含量少，在人类缺血/再灌注肾损伤中的作用尚有争议。.4细胞内钙超载目前在缺氧缺血性肾损伤机制的研究中,较公认的是细胞内Ｃａ2+的升高,即细胞内钙超载。而细胞内钙超载会导致线粒体功能抑制,膜磷脂降解以及蛋白质分解,进而引起细胞损伤和死亡［3］。胞浆中Ｃａ2+浓度平衡和稳定是Ｃａ2+跨细胞膜转运和细胞内“钙库”摄取和释放Ｃａ2+等过程动态平衡的结果,这一平衡过程90%依赖于钙离子三磷酸腺苷酶(Ｃａ2+ＡＴＰａｓｅ),而线粒体是细胞内最重要的“钙库”。通过对大白鼠宫内急性缺血再灌注模型的研究发现,宫内急性缺血缺
6、氧时细胞膜和线粒体Ｃａ2+ＡＴＰａｓｅ活性开始降低,再灌注后其活性继续降低,一段时间后才开始恢复,提示细胞膜和线粒体Ｃａ2+ＡＴＰａｓｅ活性的降低可能是发生细胞内Ｃａ2+超载的重要机制;再灌注后降低更明显,恢复也相对缓慢,提示在引起细胞内Ｃａ2+浓度升高的过程中,线粒体摄取Ｃａ2+的功能障碍可能起着更为重要的作用［4］。这一发现对今后阻断细胞内Ｃａ2+升高的防治研究具有指导意义。.5炎症反应缺氧缺血可引发一系列肾脏的病理生理变化,导致再灌注时白细胞进入缺血区,与内皮细胞相互作用,诱发炎症反应,致使在恢复血供和氧供后肾组织损伤反而加重。有许多学者认为,这一炎
7、症反应是由肿瘤坏死因子α(ＴＮＦα)和白细胞介素1等促炎性因子介导启动的。Mizutani等［5］通过钳夹成年大鼠肾动脉制成肾缺血再灌注模型,发现ＴＮＦα在再灌注ｈ即迅速升至高峰;反映中性粒细胞(ＰＭＮ)浸润数量和程度的髓过氧化物酶则在ｈ达到高峰,推测ＴＮＦα可能启动了炎症反应。吴捷等［6，7］研究证实,胎鼠肾在急性缺血和再灌注后存在炎症反应,ＰＭＮ和氧自由基在肾再灌注损伤中的作用与细胞间粘附分子有关，急性缺血缺氧可以刺激ICAM1ｍＲＮＡ的转录进而导致蛋白表达增强,其表达变化与组织形态学改变一致,提示ICAM1可能参与了急性缺血缺氧性肾损伤时炎
8、症反应的发生。.6凋亡文献报道［8］，在新生大鼠肾脏AT2受体可诱
