论高频电刺激丘脑底核治疗帕金森病作用机制的研究进展

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1、论高频电刺激丘脑底核治疗帕金森病作用机制的研究进展[论文关键词]帕金森；丘脑底核；高频电刺激[论文摘要]帕金森病是一种发生于中老年时期，以震颤、肌强直、运动减少、姿势异常为主要特征的进行性神经系统变性疾病。目前的外科治疗手段主要有立体定向损毁术和丘脑底核高频电刺激术。立体定向损毁术是应用最为广泛的传统手术方式，它虽然可以改善PD运动症状但却是以核团毁损为代价的。随着人们对PD病因和发病机制的研究的深入，丘脑底核的重要性已经被越来越多的学者所重视，它与基底节的许多核团都有广泛的神经纤维联系，被称为基底节活动的动力“源泉”。在PD动物试验和PD患者临

2、床治疗中，丘脑底核高频电刺激均取得了令人满意的疗效，但是其作用机制至今仍然是医学界的一个难题，本文就最近几年的研究进展做简要综述。　　　　丘脑底核是基底节神经环路的一个交结点，它在调整基底神经节传出信息和控制运动行为上起到了一定的整合作用，其活动的改变在PD病理生理机制中起了关键的作用，因此，深入了解丘脑底核的作用有助于了解PD的发病机制，同时为研究新的治疗途径提供理论依据。　　　　1丘脑底核在帕金森病发病中的作用　　　　基底节-丘脑－皮质运动环路在运动调节中发挥重要作用。皮质纤维通过壳核进入基底节，基底传出冲动再由GPi和黑质网状部投射到丘脑，

3、再与皮质建立联系将冲动传到大脑皮层调节机体的运动。在这个环路中有两条平行的通路：一是直接通路，即纹状体-GPi；二是间接通路，即纹状体-GPe-STN-GPi(SNr)。直接通路易化运动，间接通路抑制运动，两条通路的平衡对于正常运动的顺利实现是十分重要的。两条通路都受纹状体多巴胺调节，多巴胺可以兴奋直接通路抑制间接通路，从而实现两条通路的平衡。而在PD患者中纹状体多巴胺神经元变性使STN异常兴奋，GPi、SNr输出增多导致丘脑皮层通路过度抑制，从而引起PD的一系列临床表现。在发病过程中，丘脑底核兴奋性增高，在基底节输出增多中起了至关重要的作用，这

4、就是PD的发病基础也是临床上丘脑底核毁损术和高频电刺激术治疗PD的病理生理基础。　　　　丘脑底核高频电刺激作用机制的研究　　　　1987年法国学者Benabid首次将丘脑底核高频电刺激术(STN-HFS)应用于临床，它不但可以改善帕金森病各种运动障碍，而且副作用少，对机体不造成任何损伤，现在已成为帕金森病的首选治疗方法。近年，STN-HFS也被广大的科研工作者应用于治疗其他神经及精神障碍。虽然STN-HFS对运动障碍的疗效十分确切，但是它的作用机制至今仍然不是十分清楚。目前最主要的两种学说有：高频刺激兴奋学说和高频刺激抑制学说。　　STN-HFS

5、的抑制学说　　很多学者在施加刺激的同时进行神经信号记录，均显示出STN活动的降低。Magarinos-Ascone等发现频率为5~1Hz的STN低频刺激，或是诱发抑制或是无效应，但随着频率的增加，神经元表现出抑制效应的数目逐渐增高，据此，他们认为STN高频刺激可以抑制STN的活动。有学者研究麻醉和清醒状态的对照组及损毁组的大鼠给予长时间STN高频电刺激，STN乙酰辅酶A的mRNA的表达率下降10％~35％[1]。同样也有很多其他方面的证据支持高频刺激抑制学说。正电子发射断层扫描研究显示，苍白球毁损术与GPi-HFS对丘脑皮层代谢活动产生相似的改变

6、[2],说明HFS可能是通过抑制效应起作用。Maesawa等采用6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,-OHDA)所诱导的清醒动物模型来研究STNHFS治疗效果，证明STNHFS可以保护黑质致密部(compactpartofthesubstantianigra,SNc)多巴胺能神经元。在刺激前STN和SNr神经元过度兴奋，受来自过度兴奋的STN释放的过多谷氨酸产生的神经毒素的影响，导致SNc中的多巴胺神经元变性。而在刺激之后STN的过度兴奋受到抑制，SNr异常兴奋受到抑制，结果SNc中神经元产生兴奋。SNc中剩余的多巴胺神经元释放多巴

7、胺到纹状体中，从而导致对侧旋转行为的改善。因为来自STN过多的谷氨酸传出减少和SNc中代谢增加，谷氨酸相对毒性减少，所以SNc多巴胺神经元的进一部变性减弱，多巴胺神经元受到保护。　　的兴奋学说　　虽然很多的研究证明高频刺激是通过抑制效应起作用的，但近几年有些研究却得出了相反的结论。Hashimoto等[3]报道了高频刺激MPTP处理过的猴子STN引起GPi神经元的兴奋。在STN-HFS刺激期间大多数GPi神经元的响应表现为抑制－兴奋－抑制－兴奋。兴奋响应的潜伏期与丘脑底核－黑质[4]或丘脑底核－苍白球[5]神经元的激活相一致，从而有力地支持了ST

8、N-HFS激活STN输出神经元这一假说。微透析测量发现大鼠在体STN－HFS引起GPe和SNr核团的谷氨酸的浓度显著增加，这一结果可由刺