幽门螺杆菌毒力基因与胃癌的研究进展

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1、幽门螺杆菌毒力基因与胃癌的研究进展【关键词】螺杆菌幽门胃肿瘤毒力基因细菌幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)是引起萎缩性胃炎和胃溃疡等慢性炎症的致病因子，流行病学和动物实验证实，Hp慢性感染是导致胃癌的重要危险因素，1994年世界卫生组织已将其列为I类致癌原[1]。Hp感染机体后在临床上所表现出的不同结局除与宿主和环境因素有关外，还与Hp菌株的异质性，即基因组的高度多态性有关，尤其是毒力基因的异质性，决定Hp感染后是否导致炎症、溃疡乃至胃癌的发生。Hp确切的致癌机制尚不清楚，大量研究表明：cagA与vacA基因分

2、别是发生胃癌的高危险因子[2]。随后陆续发现iceA、oipA、babA等基因与胃癌的发生密切相关，但这些基因无一单独可作为疾病特异性的标志。随着比较基因组学和功能基因组研究的开展，人们开始将寻找Hp致病特异基因(尤其是与致癌相关的基因)的目标投向其“可塑区”(plasticityregion)。笔者现就与胃癌相关的Hp毒力基因在胃癌形成过程中的作用的研究进展综述如下。1cagA(cytotoxinassociatedgene)基因与cag致病岛cagA是编码高分子量免疫活性抗原的基因，5′端相对保守，3′端相对多变，是评价Hp毒力

3、指标之一。根据cagA的有无通常将HP分成两型：Ⅰ型菌含cagA基因，表达CagA蛋白，具有空泡毒素活性，与临床疾病关系密切;Ⅱ型菌不含cagA基因，不表达CagA蛋白，无空泡毒素活性。1996年，国外学者在研究Ⅰ型(VacA+,CagA+)和Ⅱ型(VacA,CagA)Hp菌株的遗传学差异与致病关系时发现，Ⅰ型Hp菌株含有一个大约40kb的特殊DNA片段,具有细菌致病岛的典型特征，因此将其称为cag致病岛(pathogenicisland,PAI)。cagA是PAI的一个标志性基因。Held等进行病例对照研究发现，cagA+Hp

4、的患者患胃腺癌的危险是cagA-Hp的倍(95%～)[3]。有研究人员经过对17例患者的平均年的随访发现，cagA+的Hp菌株感染者发展成胃癌是无Hp感染者的倍。另有研究发现，cagA+的Hp菌株感染能明显加重胃黏膜的损伤，使其失去正常的上皮细胞结构，感染有cagA基因的Hp菌株明显增加胃癌的危险性。总之cagA和cag致病岛阳性Hp菌株的毒性大，与十二指肠溃疡和胃癌等疾病密切相关。近年来，对cagA基因的研究转向基因亚型即等位基因方面，揭示了cagA基因多态性与宿主临床结局的部分相关性。cagA基因3’端可变区重复序列的差异是ca

5、gA基因多态性的来源，在蛋白水平主要体现为CagA蛋白羧基端EPIYA(谷氨酸脯氨酸异亮氨酸酪氨酸丙氨酸)基序数量的差异。EPIYA基序是CagA蛋白接受磷酸化的位点，不同Hp菌株cagA基因所含EPIYA基序不等。有研究认为，具有EPIYA基序的CagA蛋白能诱导更多的酪氨酸磷酸化和IL8的分泌，因此具有更强的细胞毒性，与胃癌发生密切相关[45]。Azuma等人通过对完整的cag致病岛序列系统发生学的分析将cag致病岛分为两个主要的群组，西方人群组和日本人群组。由这两个基因群组所形成的菌株完全不同，这种cag致病岛的多

6、样性与vacA和cagA基因型有关。而且发现感染含日本人基因群组菌株的病人胃黏膜萎缩较重，说明Hp中cag致病岛的多样性可能与萎缩性胃炎的发展有关，并且增加了胃癌发生的危险[6]。通过IV型分泌系统进入胃上皮细胞的CagA蛋白，被非受体型酪氨酸激酶家族的csrc激酶和Lyn激酶磷酸化，磷酸化的CagA蛋白与Scr同源区2(SRChomologydomain，SH2)结合后，激活后者的磷酸化酶活性，而引起瀑布式的级联反应，强烈干扰细胞的信息传导通路所致。例如通过激活丝裂原激活的蛋白激酶，胞外调节蛋白激酶，从而导致细胞离散及浸润性生长

7、引起严重的胃黏膜损伤，使胃黏膜退化和增殖加剧，增加了未修复基因及基因突变的可能性，CagA促进了癌前病变的发生和发展[7]。Higashi研究发现磷酸化的CagA与含SH2酪氨酸磷酸酶SHP2形成复合物，并激活磷酸酶，破坏复合物会取消依赖的细胞反应。CagASHP2复合物相互作用可能在发病机制中起重要作用，导致胃癌的发生[8]。有研究则认为CagA与胃癌前疾病及胃癌的发生有着网络样的关系，通过对癌基因、抑癌基因及DNA损伤等作用影响胃黏膜细胞的增生与凋亡的平衡[9]。CagA+Hp感染使胃癌前疾病患者黏膜中的bax、bcl2

8、、p16、p21表达均增高。CagA为影响四种蛋白表达的主要因子，CagA可能通过促进这些蛋白的表达，影响胃黏膜细胞的增生和凋亡，增加了DNA损伤复制错误及基因突变的可能性;DNA的损伤引起p53等的高表达，p53可能突变，抑制了ba