幽门螺杆菌感染与胃癌发生的实验研究进展_1

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1、幽门螺杆菌感染与胃癌发生的实验研究进展流行病学调查显示幽门螺杆菌(Helicobacterpylori．Hp)感染与胃癌发生存在显著相关性，Hp感染后胃癌发生率增加4倍～9倍，且60%胃癌患者有Hp感染．1994年世界卫生组织国际癌症研究机构正式将Hp列为第一类生物致癌因子．胃癌的发生是多因素共同作用的结果，包括感染、环境因素、营养状况、饮食和遗传等．目前认为Hp感染为胃癌发生的始发因素，而综合因素决定了胃癌的最后形成．一般认为Hp本身没有毒性，因此并不直接引起人体细胞DNA突变，其确切作用环节及机制有待进一步阐明．本文就Hp感染与胃癌发生的实验研究进展作一简要综述.

2、　　1　肿瘤相关基因的突变　　肿瘤相关基因的变化包括原癌基因的激活和抑癌基因失活二种形式.　　活化的原癌基因被称为癌基因，郝莹［1］发现早期胃癌患者H-ras12位点突变率为50%，而正常对照组及浅表性胃炎组未发现H-ras基因突变．Hp感染后易发生C-H-ras点突变且其产物P21蛋白表达增加，提示Hp感染与H-ras活化有关．P21蛋白表达增加后持续向细胞内传递信号，引起细胞持续增殖而使细胞代谢异常引起癌变［2-4］．Hp感染者c-met原癌基因蛋白表达率明显较未感染者高，且随病情进展，c-met原癌蛋白基因表达亦随之增加［1，5］．郭飞［3］发现Hp感染者与未感

3、染者c-met原癌基因蛋白表达率分别为63%和32%．c-met基因编码肝细胞生长因子受体(hepatocytegrowthfactorreceptor，HGFR)，过量表达的HGFR与激活的基质细胞产生的肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)特异性结合，参与肿瘤的形成与进展．Hp感染后原癌基因bcl-2，c-erbB-2亦活化且过量表达［2］.　　Hp感染后突变率增加，可能与氧自由基作用引起G→A替换，导致8-羟脱氧鸟嘌呤(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OH-DG)的错误复制而使基因失活有关［4］．多重肿瘤抑制因

4、子-1基因(multipletumorsuppressor1，mts1/P16)编码合成P16蛋白，P16蛋白能与CDK4结合，从而抑制CDK4/细胞周期素D复合物的催化活性，最终抑制细胞增生和恶化．Hp感染后易引起mts1/p16基因的缺失从而可能诱导胃粘膜上皮恶性化，高华［6］研究发现P16蛋白的表达阳性率在正常胃粘膜为%，而胃癌中仅为20%.　　Hp感染后易引起基因突变可能与下列因素有关：Hp感染后胃粘膜处于一种过度的增殖状态，DNA的合成与分裂活跃，DNA错误复制概率增加；高度增殖时DNA修复功能亦下降，且增生活跃时易受各种致癌因子的损伤导致染色体基因结构和功

5、能的改变，具备了恶性化的条件［3］．Hp感染后胃粘膜屏障被破坏，使腔内致癌物更易接近胃上皮细胞，如炎症细胞释放的氧自由基作用于快速增生的胃粘膜上皮干细胞，导致DNA断裂、易位、清除、细胞死亡，引起胞质胞核转导途径的异常，改变了抑制基因和抑制蛋白的活性［3］.　　2　氧化损伤　　Cerutti［7］报道活性氧代谢产物(reactiveoxygenmetabolites，ROMs)有致癌作用，它除了引起DNA结构变化外，亦导致胞质和胞核信号传导途径的变化．氧化损伤是导致DNA突变的原因，是自由基作用的结果．自由基产生于机体的正常代谢过程之中．正常机体由于胃粘膜屏障的完整性

6、使胃粘膜不易受自由基的损害，且胃液中的抗坏血酸等抗氧化剂能将其清除．Sarosieletal［8］证实Hp感染后其产物蛋白酶和脂酶能降解胃粘液屏障，尿素酶水解尿素产生CO2和NH3，NH3进一步与H2O作用产生OH-，OH-对上皮细胞有毒性作用，NH3破坏细胞间的紧密连接从而破坏了胃粘膜屏障，这导致：①进入腔内的外源性致癌物质更易接近胃粘膜上皮细胞；②不断摄入的细菌抗原能促进炎症反应的产生，内源性致癌物质不断增加．虽然Hp本身不产生自由基，但能通过炎症反应激活炎症细胞，使自由基产生显著增加．Hp定居于胃粘膜上皮细胞后激活免疫炎症反应，大量炎症细胞侵入粘膜下层，释放一系

7、列细胞因子，如TNFα,IL-1，IL-6，IL-8及趋化因子，它们吸引淋巴细胞，中性粒细胞及单核巨噬细胞在感染部位聚集，并激活中性粒细胞产生自由基．Nguyenetal［9］发现一氧化氮(NO)能引起抑癌基因发生C→T突变，而Hp脂多糖和细胞因子能刺激NO的产生，Hp阳性者胃粘膜NO合成酶显著升高．NO在O2存在时迅速降解产生大量氮氧化物，它具有亚硝基化作用．另外NO能与O2-作用产生过氧亚硝酸根离子，能进一步降解产生OH-．且Hp感染后胃内抗坏血酸浓度显著降低，使之对自由基的清除能力下降［10］．以上作用导致胃液中自由基浓度及活性在Hp感染阳性者