谷胱甘肽作为脂质过氧化损伤指标的研究

谷胱甘肽作为脂质过氧化损伤指标的研究

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时间:2018-09-29

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1、谷胱甘肽作为脂质过氧化损伤指标的研究谷胱甘肽(GSH)是广泛存在于细胞内的小分子三肽化合物,它参与细胞内氨基酸转运、糖代谢和DNA合成调节,在拮抗外源性毒物、氧自由基损伤、调节机体免疫功能、维持细胞蛋白质结构和功能、抑制细胞凋亡等方面发挥着重要作用[1]。多年来,人们试图根据GSH被氧化还原的程度来评估氧自由基脂质过氧化损伤,并取得了不少进展。  一、谷胱甘肽的一般生理特性  GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成,是细胞内呈液态、含巯基最为丰富的一类化合物,半胱氨酸α氨基上的-SH为该分子化合物活性中心。GSH在不同脏器浓度不同,以肝内最高,依次为脾、肾、肺、脑、心、胰和骨髓

2、,血液中浓度最低[2];同一器官不同部位浓度相差亦较大,而同一细胞内不同细胞器间GSH含量亦不一致。  谷胱甘肽氧化型(GSSG)为GSH的氧化形式,在氧化剂作用下GSH通过GSH-过氧化物酶氧化成GSSG;后者通过NADPH供氢,在谷胱甘肽还原酶作用下又还原成GSH,二者构成一动态平衡,使GSSG维持在总GSH量的1%~10%水平[3],构成一有效的抗氧化系统。生理状态下,GSH/GSSG维持在高比率,而在氧化应激时,GSH氧化成GSSG,GSH/GSSG比率下降,故可借以评估脂质过氧化损伤情况。  GSH合成主要在肝内,其合成除与半胱氨酸及NADPH含量有关外,其合成限速

3、酶谷胱甘肽合成酶亦有重要作用。GCS有2个亚基GCLR和GCLS,以GCLR为主,GCLS起调节作用。在氧化状态,GCLR的mRNA高表达且有剂量依赖性,而低水平GSH对GCLR的mRNA影响则不明显;相反,抑制GSH-Rx后,GCLR的mRNA则高表达,提示GSSG对GCLR有调节作用,并进而反馈性调节GSH水平[4]。GSH清除主要在肾脏,占血循环总量50%~65%,双肾动脉中80%的GSH和GSSG经一次肾循环后被滤过,但可经Na+-依赖性GSH酶转运系统重吸收。  二、GSH拮抗自由基脂质过氧化损伤机理  GSH在拮抗氧化性毒物中发挥重要作用,一方面可与毒物分子及其代

4、谢物发生结合反应降低毒物毒性;另一方面可通过氧化还原反应而降低毒物过氧化的能力,使含巯基酶免于被重金属和氧化剂激活或使已氧化的含巯基酶还原而使其恢复活性。  在自由基大量产生时,细胞膜不饱合脂肪酸氧化成脂过氧基,并引起一系列继发损伤。GSH可直接通过供H+拮抗氧自由基毒性,终止连锁反应,其本身则被氧化成GSSG。同样,GSH在对抗氧自由基过氧化并抑制由此引发的细胞凋亡、坏死及自稳态改变等方面亦发挥着重要作用。  GSH/GSSG体内代谢有多种途径,在氧化状态下,GSH一方面被氧化成GSSG,表现为相应GSH/GSSG的降升;另一方面,GSH与外源毒物及其代谢物发生结合反应,最

5、终生成硫醇脲酸经尿排出,此时仅为相应GSH下降,而GSSG变化可能并不大,甚或因GSH消耗而GSSG亦降低[5]。GSSG除可被还原成GSH外,还可通过GST发生结合反应。  三、体内影响GSH水平因素  由于血中GSH主要源于肝脏等器官,所以血浆GSH水平无疑是间接反映有关器官,如肝、肾内GSH水平的较理想指标。目前测定仍多停留在动物实验阶段,有关人血GSH浓度报道较少,近期报道人血浓度为±(715例)[1]。  在许多病理情况下,如糖尿病、酒精性肝病、肝硬化、外源性毒物致过氧化时,GSH水平下降。近期又发现艾滋病、帕金森病、衰老及低氧血症病人的GSH也下降,并发现老年人伴

6、GSH低下者的身体健康状况较高GSH者差。  Hagg等报道,在生理状态下男性GSH水平高于女性,素食者高于非素食者,老年人GSH明显下降,黑人GSH高于白种人[1,6]。另外人们还发现,GSH水平与体育活动程度及营养有关。有趣的是,吸烟者GSH高于非吸烟者,这可能是机体对长期吸烟引起慢性氧化状态的适应性调节反应,这也进一步提示,GSH在体内抗氧化过程中的重要作用。  四、不同化学毒物诱导的脂质过氧化状态下GSH/GSSG的变化  体外试验显示,当细胞暴露于亚毒性浓度毒物时,GSH并不下降而是升高。Cookson等[7]用神经胶质细胞分别与亚毒性浓度三甲基锡、三乙基锡共同培养

7、24小时,细胞内GSH显著升高;Ochi[8]用中国仓鼠V79细胞与亚毒性浓度砷共同孵育时,发现在8小时GSH升高最大,之后降低;另外,亦有大量试验显示暴露于亚毒性浓度的铅、汞、甲基汞等化合物亦使GSH升高[9],提示可能是细胞在应激时采取的一种保护性机制,与长期吸烟致GSH升高情况类似。  PalmEira等[10]将雄性Wistar大鼠肝细胞分别和不同毒性浓度的除莠剂百草枯和2,4-D共同进行体外培养,用Hissin酶化学法检测GSH/GSSG。结果显示,GSH浓度随接触时间而降低,孵育2~3小时降

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