四环素类药学医药卫生专业资料课件

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1、四环素类抗生素指导老师：杨思芸朱丽莎苏强李林吴亮随何欢组员：陈桂翻李芸瑶李兴国李丹邱兴禹汤新涛杨智杰张雪C目录ONTENTS01绪论02分类03临床选择与比较04总结第一部分绪论Partone四环素类本类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架，为酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。四环素(tetracycline)、土霉素(tetramy-cin，氧四环素)、金霉素(chlortetracycline，氯四环素)和地美环素(demeclocycline,去甲金霉素)(地美环素因毒性重而退出市场)属天然四环素类。美他环素(metacycline，甲烯

2、土霉素)、多西环素(doxycycline，强力霉素，脱氧土霉素)和米诺环素(minocycline，二甲胺四环素)替加环素属半合成四环素类。。关于土霉素的命名土霉素又叫氧四环素40年代末期，辉瑞公司（Pfizer）的研究人员通过土壤收集和测试的方法发现了土霉素，并为此申请专利，在专利获得批准的前一个星期，公司CEO不幸去世，临终前他交待继任人：“如果这个抗生素土壤筛选计划有任何结果，不要再犯象青霉素事件的失误，不要把产品交给别的公司，我们自己来生产和销售。”。作用机制本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转

3、运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。在胞浆内，药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA(亦称氨酰tRNA)进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质的合成。药物尚可使细菌细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA的复制。高浓度时也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。作用机制药物促进细菌核糖体保护蛋白基因(如tetM等)表达增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响；

4、01020304【耐药性机制】药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物进入菌体内；细菌产生四环素类药物泵出基因(如tetA等)，其表达的膜蛋白具有排出四环素一阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；细菌产生灭活酶，使药物失活。其中排出机制顾名思义，排出机制即细菌将细胞内部的四环素排到体外，这样四环素就无法发挥其功能。排出工作是由细胞膜上的TetA蛋白来完成的，涉及到的组分还包括：TetR阻遏蛋白、操纵序列tetO。该机制的具体过程为：当细胞中不存在四环素时，TetR阻遏蛋白结合在tetO序列上从而抑制TerA蛋白和tetR基因自身的表达

5、。当四环素通过passivediffusion进入细胞后，与二价阳离子如镁离子结合形成四环素-镁离子复合物。该复合物能够与TetR阻遏蛋白结合并改变其构象，使TerR从tetO序列上解离下来，如此以来，tetA和tetR基因都开始转录，产生TetA蛋白和TetR阻遏蛋白。TetA蛋白开始将四环素-镁离子复合物泵出细胞外，同时泵入氢离子。随着细胞内四环素-镁离子复合物的减少，新合成出来的TetR阻遏蛋白结合在tetO操纵序列上，重新抑制tetA和tetR基因的转录。（如左图所示）药物相互作用1．与制酸药如碳酸氢钠同用时，由于胃内pH值增高，可使本品吸收减少，活性减低，故服用本品后1～3小

6、时内不应服用制酸药。2．含钙、镁、铁等金属离子的药物，可与本品形成不溶性络合物，使本品口服后吸收减少。3．与全麻药甲氧氟烷合用时，可增强其肾毒性。4．与强利尿药如呋塞米等药物合用时可加重肾功能损害。5．与其他肝毒性药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害。6．降血脂药考来烯胺或考来替泊可影响本品的吸收，必须间隔数小时分开服用。7．本品可降低避孕药效果，增加经期外出血的可能。8．本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需要调整抗凝药的剂量。第二部分分类Parttwo第一个四环素类抗生素金霉素是1944年分离得到的，此后在1950年、1953年又分别发现了土霉素和盐酸四环素。

7、病原微生物在体外对四环素的耐药性产生较慢，但体内同种之间呈交叉耐药，以至耐药现象非常严重。金霉素、四环素、土霉素；故20世纪70～80年代以应用化学修饰技术改进耐药性的半合成四环素为代表的第二代四环素如多西环素等取代了第一代四环素在临床广泛应用。第二代四环素类不但耐药性低，而且亲脂性更强，有利于细胞吸收。多西环素、米诺环素、美他环素；而2005年替加环素的成功上市代表着甘氨酰环素类抗生素等第三代四环素的诞生。第三代四环素类药物不仅抗菌谱广，而且